胶质瘤中NHEs的作用

　　1、NHE1在胶质瘤中的作用

　　NHE1是NHE家族中研究较多的亚型，是一种广泛分布在细胞膜上的离子通道，在维持细胞酸碱平衡和调节细胞体积的过程中发挥着重要作用。它由815个氨基酸组成，包括500个氨基酸组成的疏水N端和315个氨基酸组成的亲水C端，包括3个N-糖基化点。

　　细胞内酸中毒是调节NHE1活性的主要刺激因素。NHE1在pHi下降后被激活，NHE1在很多细胞中也起到Na+进入通道的作用，渗透收缩后调节细胞体积和钠通量。肿瘤细胞异常分泌H+取决于细胞表面的离子转运体，NHE1在不同肿瘤的病理生理中起着关键作用。

　　NHE1在各种肿瘤中表达或活性增强。在肝癌中，NHE1的表达量增加，与患者预后呈正相关；在乳腺癌中，NHE1通过H+流出增加了乳腺癌细胞的入侵；在胰腺癌中，NHE1介导了EGFR诱导的肿瘤细胞的增殖和迁移；NHE1在胃癌中的表达量也增加了，在肿瘤细胞的增殖中起着重要的作用。NHE1在胶质瘤的病理生理学中也起着重要的作用。据研究报道，159例NHE1在181例胶质瘤患者中增加，NHE1的表达量越高，预后越差；GBM是一种高度糖酵解的恶性肿瘤，具有很强的pH依赖性。在NHE1和其他H+的驱动下，与正常星形胶质细胞相比，胶质瘤细胞中钠细胞的游离水平明显提高。

　　2、NHE1调节基质金属蛋白酶，增加癌细胞的生长、入侵和迁移

　　胶质瘤扩散的原因是肿瘤细胞的迁移和入侵，导致细胞逃离化疗和放疗的反应。基质金属蛋白酶(MMPs)包括锌依赖性内肽酶家族，人类有21个以上的MMPs。MMPs可以通过增加癌细胞的生长、入侵、迁移、转移和血管生成来增加癌症的进展；NHE1通过影响ERK1/P38MAPK的活性来激活金属蛋白酶(MMPs)的活性，增加细胞的入侵，调节细胞的体积，稳定骨架，促进细胞的锚定；控制NHE1可以控制MP-2和MMP-9在胶质瘤细胞中的表达和入侵性伪足的形成，这表明NHE1在胶质细胞的增殖和迁移中起着重要的作用。

　　NHE1的尾部与ERM(ezin.radixin.moesin)蛋白结合，与细胞骨架有关。相关蛋白质激酶可以通过激活NHE1C端的位点磷酸化来影响细胞骨架的重排和细胞的运动。在迁移的细胞中，NHE1富集于侵袭性伪足的前端，通过改变局部伪足的pH值来影响皮层肌动蛋白磷酸化，从而影响侵袭性伪足。

　　在细胞的前进方向上，细胞外腹部的pH值低于背部，而细胞内的pH值增加。pH值梯度表示细胞的较性和运动方向。pH值梯度和肌动蛋白网络共同促进细胞的较性和迁移，而肌动蛋白的聚合和侵袭性伪足的形成较终影响细胞的侵袭和迁移。

　　3、NHE1调节与肿瘤相关的巨噬细胞和炎症

　　与肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)被认为是炎症和癌症关系的重要调节因素。TAMs在肿瘤微环境中具有多种原瘤功能，如基质蛋白酶的表达、生长因子、血管生成的增加和适应性免疫的控制。TAMs激活可能是与CD8+T细胞相关的抗肿瘤免疫反应的合适途径。

　　神经胶质瘤的NHE1表达量增加，是在小胶质细胞中。小胶质细胞的NHE1在胶质瘤引导的小胶质细胞活化过程中起着重要的作用。NHE1表达肿瘤相关的小胶质细胞和巨噬细胞(TAMs)，并参与了神经胶质瘤和TAMs之间的通信。NHE1的控制通过激活CD8T细胞的积累和干扰素γ基因的增加来刺激免疫原性肿瘤的微环境。此外，通过刺激肿瘤相关巨噬细胞的炎症较化、增加T细胞的渗透、激活细胞毒性T细胞、减少调节性T细胞、改变胶质瘤的微环境，控制NHE1联合替莫唑胺(TMZ)。

　　4、NHE1和肿瘤耐药性

　　NHE1被认为在许多类型的癌症中起着耐药作用。研究指出，控制NHE1在慢性髓系白血病中的活性，可以降低耐药细胞中P-糖蛋白的表达，增加罗丹明123和阿奇霉素在疾病进展期患者细胞中的积累，增加细胞对伊马替尼的敏感性。研究指出，在乳腺癌细胞MDA-MB-231中，通过降低NHE1来增加细胞对紫杉醇的药物敏感性，明确了NHE1可以作为药物治疗的新辅助目标。

　　另一项研究指出，NHE1的控制增强了TMZ的治疗效果，控制了肿瘤细胞的增殖和凋亡，导致小鼠肿瘤生长减少，中位生存增加。基于此，NHE1在胶质瘤中的过度表达限制了TMZ化疗的效果。许多研究通过控制NHE1和TMZ来控制肿瘤的生长。例如，光动力疗法结合TMZ控制小鼠胶质瘤细胞C6通过NHE1迁移、侵袭和促进线粒体凋亡；声动力疗法(SDT)通过降低NHE1蛋白增加了TMZ降低胶质瘤细胞迁移的能力，TMZ+SDT也降低了MP-2蛋白，NHE1控制剂也降低了胶质瘤的体积和侵袭性；NHE1、Anti-PD-1和TMZ可以提高动物的存活率。

　　5、NHE3参与调节自噬水平

　　自噬被认为具有多种生理和病理生理作用，在营养不足的情况下成为细胞的生存机制，许多氨基酸被认为与自噬有关。研究结果表明，肠道上皮细胞缺乏氨基酸可以诱导自噬，可以通过补充丙氨酸和脯氨酸来缓解。然而，当NHE3受到控制时，自噬水平的提高表现为ATG5.ATG7.ATG1LC3II表达量的增加和自噬泡沫的增加。预计NHE3将通过调节自噬来引导氨基酸的吸收，其在胶质瘤中是否调节自噬将有待研究。

　　6、NHE5与胶质瘤的关系

　　NHE5包括896个氨基酸，分子量约为99kda。NHE5在大脑中被检测到，是富含神经元的大脑区域，在胶质瘤中大量表达，但在星形胶质中无法检测到。NHE5有不同的功能，包括调节学习和记忆过程，调节突触pH值和突触可塑性。在胶质瘤中，MET和EGFR表达能力较高，而控制NHE5则使MET和EGFR的表达能力下降更加明显，同时控制NHE5肿瘤球的形成更小更慢。它在胶质瘤细胞迁移中起着重要的作用，可能是治疗胶质瘤的潜在靶点。未来，研究NHE5在胶质瘤标本中的检测。NHE5的表达与病理类型、预后等胶质瘤相关因素的关系具有重要价值。

　　7、NHE9异常表达与胶质瘤靶向治疗的关系

　　SLC9A9基因由NHE9编码，含有645个氨基酸，分子量为72kda。NHE9在自闭症、癫痫和癌症的病理生理中起着至关重要的作用，NHE9在胶质瘤中也起着重要的作用。研究表明，NHE9在胶质瘤中的高表达能降低化疗药物的疗效，与放化疗的不敏感性和不良预后呈正相关。NHE9过度表达导致表皮生长因子受体(epidermalgrowthfaceptor、EGFR)的质膜密度增加，从而促进肿瘤细胞的增殖和迁移，其在GBM中的增殖作用可能是介导有丝分裂；翻译后，NHE9的过度表达控制了EGFR的转化率，导致癌症信号的持续存在。