胶质瘤干细胞研究进展：胶质瘤干细胞微环境研究

　　胶质瘤干细胞研究进展：胶质瘤干细胞微环境研究。GSC的特性维持和功能发挥与其微环境密切相关。目前认为胶质瘤复发主要是GSC引起的，分离的GSCs表现出耐化疗和放疗的特点，表达高水平的干细胞标志物，具有高度的侵袭性。GSC具有自我更新和不断增殖的能力，占肿瘤细胞亚群的少数。GSC聚集在血管丰富、缺氧微环境区域，表达CD133、CD44等干细胞表面标志物。颅内注射CD133+GSC细胞增强肿瘤侵袭性。

　　此外，放疗后CD133+GSC细胞增多，CD133的高表达往往预示着患者预后不佳。同样，CD44也可以增强GSCs的发展。现有研究表明，与GSCs发展密切相关的微环境主要有两种，即缺氧微环境和血管周围的微环境。本文将进一步探讨缺氧微环境和血管微环境与胶质瘤干细胞的关系。

　　胶质瘤干细胞研究进展1、胶质瘤血管微环境有助于维持GSC特性。

　　GBM可以通过增殖内皮细胞(EC)来促进微血管增生。血管的形成对肿瘤的发生和发展至关重要。GSC通常聚集在富集肿瘤血管的微环境中；根据GBM肿瘤免疫组织的化学染色，CD133+GSCs聚集在CD31+EC周围。GSC通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)诱导EC迁移和血管生成，从而促进肿瘤的发生。

　　血管生成对维持GSCs功能的重要性在控制VEGF生成的临床研究中得到证实。血管内皮因子抗体贝伐单抗消耗肿瘤脉管系统，特别控制GSC衍生的异种移植物在小鼠体内的生长。GSC通过CXCL12/CXCR4配体/受体结合诱导VEGF的分泌。CD133+GSCs通过CXCL12相关的PI3K/Akt促进VEGF的生成。CXCR4拮抗剂和PI3K控制剂LY294002可以减少肿瘤VEGF的产生，控制GSC诱导形成的肿瘤异种移植物的生长和血管生成。此外，控制CXCR4信号传导可以控制GSCs的侵袭性，使肿瘤细胞对放射治疗敏感。

　　内皮细胞可以分泌几个促进GSCs生存和侵袭性的因素。例如，血管生成素(Ang1)-Tie2受体的相互作用在维持GSCs侵袭性方面起着关键作用。EC衍生Ang1和酪氨酸激酶Tie2的受体作用可以促进GSC上粘附蛋白的表达，包括N-钙粘蛋白和整合素β1，从而促进GSC的侵袭。整合素β1对GBM的渗透重要。此外，在血管微环境下，CD31+ECs分泌的Shh分子通过激活Patched1和GLI信号通道来促进GBM肿瘤的生长和GSC的自我更新。控制Sh-GLI信号可以减少GSC自我更新和体内肿瘤的发生，这表明Shh对GSC的生存重要。

　　GSCs可以与微环境中的血管细胞相互作用，可以维持和促进肿瘤生长，促进血管生成。L1CAM是一种神经粘附分子，可以调节肿瘤细胞的生长和迁移，在GBM中表达，是GSC生存和增殖的必要条件。GSC通过L1CAM-整合素αvβ3通道直接与ECs相互作用，诱导EC迁移，促进血管生成。敲掉L1CAM会降低Olig2表达，控制GSCs的扩散和功能维持。此外，激活的Notch信号可以增强GSC的自我更新和侵略性。

　　GBM免疫荧光染色证明，GSCs表达高水平的Notch1和Notch2受体与相邻的ECs密切相关。EC表达Notch受体的配体DL4和JAGGED1GSCs，通过与Notch受体的作用促进GSC的自我更新。EC分泌的一氧化氮也能激活Notch信号，导致GSC自我更新增强，诱发胶质瘤；使用γ-分泌酶控制Notch信号传导可导致GSC自我更新减少。在血管微环境中消除ECs可以削弱GSC对辐射治疗的抵抗力。

　　胶质瘤干细胞研究进展2、缺氧因子诱导GSC的生存。

　　缺氧在肿瘤的发生、转移、入侵和治疗耐受中起着关键作用。健康脑组织中的氧浓度范围为12.5%~2.5%(PO2=200~100mmHg，1mmHg=0.133kPa)，多数GBM都有不同程度的缺氧，氧浓度介于2.5%~0.5%。从缺氧区迁移的GBM检测到高水平的GSC标志物。GSC通常位于肿瘤坏死区周围，缺氧环境可以促进和维持其干细胞特性和耐药性。细胞对缺氧微环境的反应很大水平上是由缺氧诱导因子(hypoxinduciblefactor、HIF)的转录因子调节的。随着缺氧程度的增加，HIF-2α的表达增强，CD133的表达与之有关，HIF-2α可以提高GSCs的自我更新能力。

　　HIF-2α诱导GSCs中干细胞标志物的表达，包括Sox2.Oct4和C-Myc。缺氧还能诱导HIF-1α的表达，HIF-1α的高表达能增强胶质瘤细胞的入侵能力。维持GSCs特性需要通过缺氧介导的HIF-1α激活Notch。控制HIF-1α或Notch通路可以控制缺氧介导维持GSCs特性的能力。此外，HIF-1α还能稳定Notch蛋白的内结构域，从而激活Notch信号通路。

　　与此类似，Wnt通路的相关蛋白质也表达得很高，这与肿瘤的入侵和增殖密切相关。研究表明，低氧促进Wnt通路表达，从而促进胶质瘤细胞的增殖。事实上，缺氧引导的Notch通路激活可以削弱E-钙粘蛋白表达引起的肿瘤细胞入侵能力。因此，控制Notch表达可以阻断低氧引起的肿瘤入侵，从而促进GSC凋亡。