胶质瘤治疗方案：miRNA调控自噬与胶质瘤治疗

　　胶质瘤治疗方案1、miRNA调节自噬和肿瘤电场治疗。

　　肿瘤电场治疗是一种利用低强度电场治疗恶性肿瘤的新兴治疗方法，已被批准用于复发性或新诊断的多形性胶质母细胞瘤(Glioblastommultiforme、GBM)。Roger在《美国医学会杂志》上发表的一项临床试验表明，TTFS联合TMZ治疗在没有严重毒副作用的情况下，同时提高了GBM患者的存活率。然而，TTFS控制GBM进展的具体机制尚不清楚。此前广泛接受的理论认为，TTFS通过干扰纺锤体的组装，阻碍了中后期有丝分裂，导致细胞凋亡。

胶质瘤治疗方案

　　2019年的一项研究发现，TTFS诱导GBM细胞自噬可能是治疗过程的关键。该细胞死亡方式由AKT2/MTor/p70S6K轴介导，MIR-29b参与自噬过程中AKT2的表达调节。TTFS治疗提高了MIR-29b在胶质瘤细胞中的表达，负调节了AKT2在细胞中的含量，从而控制了GBM肿瘤的生长。对MIRNA自噬及其在电场胶质母细胞瘤治疗中的作用机制的深入研究有助于提高TTFS的临床应用价值。

　　胶质瘤治疗方案2、miRNA调节自噬和化疗抵抗。

　　TMZ是一种抗肿瘤活性烷化剂，通过损伤肿瘤细胞DNA导致细胞毒性和细胞凋亡；目前广泛应用于胶质瘤的临床治疗。TMZ能激活细胞自噬，导致LC3-II/I、Beclin-1水平升高和P62水平降低。这个过程由各种MIRNA控制，其中之一就是上述MIR-93。

　　TMZ可以降低MIR-93在肿瘤细胞中的表达水平，从而刺激肿瘤细胞的保护性自噬和化疗阻力。MIR-193-5p还可以通过癌症易感候选基因2(Cancersusceptibitycandidate2、C-ASC2)/MIR-193-5p/MTOR轴诱导细胞保护性自噬，导致TMZ耐药性。

　　与上述TMZ诱导胶质瘤细胞产生保护性自噬不同，TMZ可以通过提高MIR-519a的表达水平来加强BCL-2/Beclin-1复合物的解离，从而促进肿瘤细胞的细胞毒性自噬，提高肿瘤对药物的敏感性。这些研究为解决化疗抵抗问题提供了新的思路。在临床应用中，能否通过联合使用TMZ和MIRNA控制剂，靶向控制肿瘤细胞对化疗药物的保护性自噬；或者通过增强特定的内源性MIRNA，恢复耐药细胞的毒性自噬活性，克服化疗耐药性，提高化疗效果，好转患者预后。

　　胶质瘤治疗方案3、miRNA调节自噬和放疗抵抗。

　　放疗是胶质瘤治疗的重要手段。自噬现象可以在放疗后的胶质瘤细胞中观察到，但没有明确的结论表明自噬对细胞的保护性或毒性作用。胶质瘤对放疗的抵抗可能与MIRNA调节的自噬过程有关。研究发现，放疗后血清中MIR-17-5p的含量降低；MIR-17-5p可靶向作用于Beclin-1，负调节细胞保护性自噬活性，使肿瘤细胞产生耐受性。

　　另一项研究发现，MiR-21表达可以激活AKT/MTOR通路，控制细胞自噬，这是肿瘤细胞避免放疗导致细胞死亡的关键环节。靶向阻断MiR-21可以提高肿瘤细胞的毒性自噬能力，进而增强放疗的敏感性。