成人转移性骨肉瘤的研究

　　法国肉瘤组织设计了该研究人员发起的两期临床试验，非比较性、随机性和双盲REGOBONE，对四种不同组织学亚型转移性骨癌的平行独自队列进行篮子研究，以评估瑞格非尼的活性和顺利性。

　　REGOBONE实验是一种信号寻求研究。患者根据疾病组织病理学参与以下队列：骨肉瘤、骨尤文肉瘤、软骨肉瘤和脊索瘤。在每个平行队列中，患者随机分配口服瑞格非尼或匹配安慰剂。骨肉瘤队列的入组率首先完成，其他三个队列继续积累。

　　骨肉瘤的治疗选择，是在转移性或不可切除性疾病中，稀缺。骨肉瘤标准一线治疗失败后，复发患者面临具有挑战性的治疗困境。骨肉瘤患者在疾病复发或转移性扩散后预后不良，代表严重不满足的医疗需求。

　　在选择二线化疗或使用研究药物方面没有标准化的治疗选择。在欧洲肿瘤科学会和国家综合癌症网络骨肉瘤指南中，对一线化疗后复发性转移性骨肉瘤没有单一的一致认可标准。较活跃的化疗方案是高剂量氨甲磺胺、阿霉素和顺铂。mifamurtide可消除亚临床转移设置，很少固化不能切除的骨肉瘤。

　　regorafenib以前化疗失败的证据是治疗成人患者转移性骨肉瘤活动。基于成人患者转移性骨肉瘤活动的证据。regorafenib与较初随机分配到安慰剂组的0%相比，该组8周时65%的非进展率符合其主要终点。

　　研究人员选择没有进展而不是客观反应作为主要终点，因为晚期骨肉瘤钙化中的肿瘤缩小可能不能准确反映的抗肿瘤活性，因为钙化或坏死可能发生在没有肿瘤缩小的情况下。在复发性骨肉瘤二期临床试验中，使用无进展生存作为比客观反应更合适、更可靠的终点，其中两种疾病在任何地方进展，任何原因的死亡都被视为事件。

　　这种方法的再分析较近支持了8个较近的负面儿童癌症组。在过去的10年里，儿童肿瘤组和儿童肿瘤合作组的二阶段临床试验，尽管作者使用的术语通常被称为无进展生存。判断试验结果为阳性或阴性无进展生存的较佳持续时间尚未达成共识。建议将4个月以上的无进展生存期作为判断单臂2期可测量转移性或不可切除骨肉瘤患者阳性结果的指标。

　　根据这一建议，瑞格非尼中位无进展生存期为16周，研究人员提供了研究regorafenib在这种情况下，活性证据。虽然研究人员在非比较信号搜索研究中没有计算任何p值，但两条无进展生存曲线之间的差异是有意义的，是因为信息范围不重叠。

　　研究人员在计划本试验中广泛讨论了研究人员的研究设计，研究人员尊重确定晚期骨肉瘤和其他骨肉瘤新药的较佳试验设计是具有挑战性的。骨肉瘤社区的领导人已经提出了两个不受控制的测试，以确定疗效信号。我们决定在研究人员的研究中添加一个安慰剂组，以解决选择偏差可能促进瑞格非尼注意到的结果的批评，而不是单臂二期试验，其中基本假设无法检查。

　　安慰剂组仅用于检查标准治疗注册患者与历史患者系列临床结果的预期结果。研究人员认为这种设计是合理的，并增加了相信瑞格非尼在疾病中有疗效的能力。在本试验中，患者从安慰剂到非盲法研究药物的可能性是随机的，二阶段更容易被医生、患者和伦理审查委员会接受，特别是当儿童参加盲法随机安慰剂对照试验时。

　　通常在本研究的前四个月，两组患者的持续疾病评估也使研究人员能够早期发现进展，并通过提供较初分配给安慰剂组的患者在中枢诊断的疾病进展后与瑞格非尼交叉快速响应。根据设计进行的研究在道德上是合理的，完全适合寻求信号的实验。交叉设计也会影响评估临床效果的能力——如果有的话—整体生存率。扫描中央审查以相对实时的方式在线完成，以确认在任何揭盲和考虑交叉之前的进展。

　　骨肉瘤患者在任何二阶段骨肉瘤患者都有很大的异质性。研究人员认为，这一事实进一步证明，研究人员选择随机二阶段的试验设计是合理的，特别是当使用无进展生存期作为主要终点时，也注意到在较小的随机期内产生足够的样本更为可行。两个设计比大规模确定的三阶段试验要好。盲法随机试验可进一步避免对照组中任何复发过度估计的偏差。

　　鉴于疾病进展前的短期给药，研究人员认为之前接触安慰剂不会影响瑞格非尼交叉后的开放标记。此外，与较初随机分配到瑞格非尼的患者相比，从安慰剂到瑞格非尼交叉后中位无进展存活率的事实进一步证实了瑞格非尼的临床活动。

　　研究人员不相信亚特异性的结论可以从这个小的非比较性研究中得出，也不能清楚地排除患者之间疾病行为变化的潜在混合影响。结论是瑞格列尼本身，而不是疾病的特异性行为，这是疾病进展延迟的原因，并得到了开放标签瑞格非尼患者数据的支持。通过引入瑞格非尼，安慰剂的快速疾病进展放缓。

　　三分之一的转移性疾病患者是regorafenib小组6个月没有进展。除了研究人员的知识，索拉非尼和依维莫司联合治疗6个月无进展，生存率达到45%。其他骨肉瘤试验未报告成人患者标准化疗失败后疾病控制时间延长。瑞格非尼患者较初随机分配到16周的中位无进展生存期和较初分配给安慰剂的19周。这些患者越过开放标签的瑞格非尼证实了该药物在控制中的作用。

　　即使交叉后的进展时间与瑞格非尼患者较初随机分配观察到的相同，安慰剂组也只由12名患者组成，其中包括两名在交叉前死亡的患者。这一事实可能解释了两组之间观察到的总生存率趋势。总生存曲线的信任范围很大，相互重叠。

　　研究人员注意到，研究人员测试的一致性与转移性骨肉瘤患者中其他类似多激酶控制剂的测试结果一致：瑞格非尼组的中位总生存期为11.3个月，与之前报道的索拉非尼和依维莫司二期研究中10个月的中位总生存率相似。这些总生存期的持续时间是患者从复发和难治设置治疗骨肉瘤等常规药物中产生的任何其他好处。

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