基因组学涉及基因及其功能的研究，通常是在生物体、组织或特定细胞类型的背景下进行的。癌症是一种基因组疾病，2008年美国和加拿大估计有64万人死于癌症。癌症基因组学的目标是开发一份多方位的基因突变清单，无论是遗传的还是获得的，都有助于肿瘤的发生。较终，通过更好地了解癌症基因组，可以开发和实施靶向治疗方案，从而减少未来因癌症导致的死亡。人类基因组由大约30亿对DNA碱基对组成，并编码大约24-25000个独特的蛋白质编码基因。在肿瘤发生过程中，各种各样的体细胞突变出现在基因组的水平上，共同为拥有这些突变的细胞提供了选择性生长优势，并促进了癌症的发生。
髓母细胞瘤
癌症基因组中体细胞突变的一些例子包括单碱基对替换、DNA片段的插入和缺失、结构重排(如重复、逆转录和易位)以及基因的扩增和缺失。根据较近全基因组测序工作的估计，一个特定的癌症可能包含40到100多个体细胞突变。由于这些数字不能直接说明受结构变化和拷贝数畸变影响的基因，因此在给定的肿瘤中，针对突变的基因的实际数量可能更高。除了基因组，表观基因组的异常，包括基因启动子的高甲基化和组蛋白编码的改变，也有助于细胞转化。总的来说，这些异常的基因组和表观基因组状态在癌细胞中的异常影响基因表达，导致正常细胞过程的中断，包括细胞分裂。因此，综合癌症基因组学包括基因组、表观基因组和转录组水平的研究。髓母细胞瘤是一种小脑胚胎性肿瘤，是儿童较常见的恶性脑瘤。虽然5年总生存率已达到60-80%，但由于常规治疗方案(手术、放疗和化疗)，幸存者往往面临各种长期的神经、神经内分泌和社会后遗症。因此，我们需更好地了解驱动髓母细胞瘤发生的基因，以便将来能够提供更合适、毒性更小的靶向治疗。
我们目前对髓母细胞瘤的分子基础的了解大多来自于对遗传性肿瘤综合征的了解151，以及关注发育信号通路的候选基因方法。例如，患有Gorlin综合征或Turcot综合征的个体具有生殖系突变
在其他癌症中，PTCH1和APC抑癌基因和易诱发髓母细胞瘤。PTCH1基因在Gorlin综合征和散在的髓母细胞瘤中的研究，以及对其小鼠同源基因Ptc的敲除研究，有助于确定SHH信号异常在约25-35%的髓母细胞瘤中的作用。同样，在Turcot综合征中APC突变和散发性病例中CTNNB1更频繁突变的发现表明，约10-15%的髓母细胞瘤患者存在Wnt信号级联。此外，LiFraumeni综合征患者有种系TP53突变，可以有多种癌症类型，包括髓母细胞瘤。
除了从这些家族性肿瘤综合征的研究中了解到的以外，在髓母细胞瘤中涉及的大多数额外的致癌基因和肿瘤控制基因已经从一个先验候选基因选择中被发现。突变筛选进一步暗示了额外的SHH (SUFU和SMO)和Wnt (AXIN1)通路基因。55,96此外，Notch通路在人类髓母细胞瘤亚群中解除调节，并在某些小鼠模型中被激活。55,96此外，候选的表观遗传学方法揭示了已知肿瘤控制基因:HIC1, RASSF1A, CASP8等启动子区域的高甲基化，其中几个基因的相关性已在小鼠成神经管细胞模型中得到进一步验证。
尽管这些单基因和/或候选基因研究为我们对髓母细胞瘤发病机制的理解提供了重要的线索，但到目前为止确定的候选基因很可能只代表了儿童肿瘤发生和进展的基因组之谜的一小部分。事实上，较近来自多种瘤种的全基因组测序项目的数据表明，每个基因组中有多达100个突变基因。如果这样的估计被证明适用于髓母细胞瘤基因组，许多候选基因尚未被确定。
参考文献：
James T. Rutka. Genomics of medulloblastoma: from Giemsa-banding to next-generation sequencing in 20 years Paul A. 2010
沪公网安备 31010902002902号
