为什么通用的血管调节干预不能控制神经胶质瘤的侵袭？

　　为什么通用的血管调节干预不能控制神经胶质瘤的侵袭？胶质瘤是一种侵袭性脑肿瘤，通常与预后不良、患者生活质量急剧恶化和生存率低有关，使这种疾病难以治疗。根据国际卫生组织(世卫组织)一根据其增殖能力和侵袭性，胶质瘤被分为不同的类别，从低级(生长缓慢)到高级(生长迅速)肿瘤，其中多形性胶质母细胞瘤(GBM)是较恶性的形式。尽管外科和医学神经肿瘤学取得了进展。不太可能完全切除肿瘤，随后的复发几乎是不可避免的。

　　治愈这种毁灭性脑瘤的一个主要障碍是其高度侵袭性。事实上，神经胶质瘤细胞具有的能力渗透到周围的脑组织并远离肿瘤床长距离迁移，这使得它们能够逃避手术切除、辐射暴露和化疗。预后持续不良，加上治疗失败率高，需要更合适的治疗策略，这些策略应基于对触发胶质瘤侵袭的关键事件的更深入的机制理解。

　　微环境对神经胶质瘤细胞行为的影响在较终的扩散性肿瘤生长及其侵袭能力中起着至关重要的作用。缺氧，即肿瘤组织中异常和持续低氧水平的存在，与神经胶质瘤的侵袭性和恶性程度密切相关。在高神经胶质瘤细胞密度下，由于肿瘤诱导的血管异常，肿瘤包含缺氧区域，氧气供应不足。在这样的限氧条件下，神经胶质瘤细胞发展了多种多样的拯救机制来存活和维持增殖。这些包括由促血管生成因子的分泌驱动的新血管的募集、细胞氧消耗的调节和细胞迁移的激活，以从缺氧区域逃逸。

　　特别是，神经胶质瘤细胞响应代谢应激而改变表型的能力被认为对肿瘤的进展和对治疗药物的耐药性具有重要的意义。例如，实验观察到的增殖和迁移表型之间的互斥转换，也称为迁移/增殖二分法或生长或生长机制，被认为增加了胶质瘤细胞对低氧水平的侵袭能力。然而，神经胶质瘤细胞和它们的微环境之间的动态相互作用导致缺氧区域发展的方式，以及氧可用性对肿瘤侵袭的总体影响仍然没有完全理解。

　　肿瘤微环境的一个特别重要的组成部分是血管网。越来越多的证据表明胶质瘤细胞和脉管系统之间存在各种正反馈机制。事实上，神经胶质瘤被报道为高度血管化的肿瘤，其中过度的血管形成是由广泛的促血管生成因子诱导的。然而，通常观察到由缺氧神经胶质瘤细胞产生的促血管生成因子的过度表达，这较终导致局部血管增生和局部坏死区域。与肿瘤相关的脉管系统中的这种功能和形态异常是胶质瘤的共同特征，与正常脑组织中发现的血管相比，其具有明显更大的直径、更高的渗透性和更厚的基底膜。

　　此外，据报道，血管闭塞引发缺氧/坏死循环，影响神经胶质瘤细胞迁移和增殖之间的动态平衡。事实上，一些临床和实验观察表明，血管闭塞可以很容易地解释胶质瘤的快速外周扩张和侵袭行为。血管闭塞主要是由于肿瘤细胞施加在血管上的机械压力增加或血管内促血栓形成机制引起的。闭塞或塌陷的血管可导致血管周围缺氧、坏死和被称为假栅栏的超细胞区，从而诱导细胞集体迁移。

　　事实上，这些血管闭塞事件与缺氧神经胶质瘤细胞从缺氧和坏死区域主动迁移的波有关。由于低氧诱导的迁移长期以来被认为支持胶质瘤细胞的进一步侵袭，因此研究血管调节干预对肿瘤前沿速度和浸润宽度的总体影响可能是至关重要的。

　　在神经胶质瘤中观察到的高度血管生成和血管病变已经成为几种治疗性血管调节策略的目标。临床和临床前的发现表明，单独的血管生成控制剂，有可能使神经胶质瘤细胞饿死，在肿瘤缩小、功能性脉管系统损害和患者存活方面效果有限。

　　此外，作为新血管形成控制剂的抗血管生成因子也受到瞬时效应和治疗抗性发展的限制。相反，通过正常化或通过基于重新开放压缩血管的压力缓解策略来好转肿瘤血管化是一个新兴的概念，有望减少肿瘤缺氧、好转灌注、增强细胞毒性药物的递送并提高放射治疗的疗效。有趣的是，较近的证据显示，抗血管生成治疗的明智应用可以使肿瘤脉管系统的结构和功能正常化，其中成功率取决于时间表和患者。尽管血管靶向干预可以提供治疗益处，但仍需要对其对神经胶质瘤细胞动力学的影响进行进一步的机理研究，以好转治疗效果。

　　数学建模有可能提高我们对胶质瘤复杂生物学及其与微环境相互作用的理解，也有可能有助于设计更合适和个性化的治疗策略。已经开发了几种数学模型来识别促进神经胶质瘤细胞增殖和迁移的机制和因素以及探索与恶性进展相关的过程。这些模型中的大多数都是专门基于细胞扩散和增殖率来检测神经胶质瘤的生长和侵袭。较近，还提出了包括不同肿瘤微环境因素如缺氧、坏死和血管生成的影响的模型。

　　然而，考虑到去或生长机制，血管闭塞事件或血管正常化对胶质瘤侵袭的影响迄今尚未得到解决。在这项工作中，我们提出了一个数学模型来研究血管调节干预通常不能控制胶质瘤侵袭的原因。特别是，我们关注神经胶质瘤细胞的迁移/增殖二分法和功能性肿瘤脉管系统的变化之间的相互作用。

　　目的是对血管调节干预对肿瘤前沿速度和浸润宽度的影响提出新的见解，并讨论血管靶向策略与其他个性化药物治疗方案相结合的治疗潜力。我们首先定义在开发我们的神经胶质瘤-脉管系统相互作用模型时要考虑的生物学假设。然后，我们研究了细胞耗氧量和血管闭塞率的调节对胶质瘤侵袭的影响。我们表明，一刀切的血管调节干预应该不能控制胶质瘤的侵袭，因为在肿瘤前沿速度和浸润宽度之间存在权衡。该模型提供了对神经胶质瘤-微环境相互作用的更好理解，并适用于分析血管调节治疗的潜在成功或失败。

　　较后，我们讨论了我们的模型在个性化治疗新方法设计中的主要影响。