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脑脊液穿透性和恩替替尼联合治疗弥漫性小儿高级别胶质瘤

栏目:神外前沿|发布时间:2020-12-29 09:55:38 |阅读: |
James T.Rutka教授
推荐教授:James T. Rutka教授(加拿大)
所在医院:加拿大多伦多大学儿童医院

  分子图谱显著改善了儿童脑肿瘤的诊断和预后预测,因此已经在当前以及即将出台的世卫组织中枢神经系统肿瘤分类[1]中得到实施。基因融合,包括神经营养酪氨酸激酶(NTRK)家族或c-ros致癌基因1 (ROS1),相对罕见,但它们的治疗作用已在多种实体肿瘤类型中得到证实。NTRK基因融合在所有肿瘤类型中的发生率低于1%。

治疗弥漫性小儿高级别胶质瘤

  就脑瘤而言,神经胶质瘤和神经上皮肿瘤中ntrk融合的估计患病率为0.55 - 2%。在婴儿半球胶质瘤(IHG)的亚组中,近三分之二的病例存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)、NTRK、ROS1或酪氨酸蛋白激酶MET的分子改变。成人和婴儿ntrk融合胶质瘤主要位于高组织学级别的大脑半球,而在年龄较大的儿童中,更多样化的解剖分布和低到高组织学级别的脑胶质瘤被发现为。

  手术后辅助化疗(CT)是婴儿的首选治疗方法,可以延迟甚至避免放疗(RT), ROS1-和ntrk驱动的肿瘤的5年总生存率(OS)分别为25.0%和42.9%。老年儿科患者采用手术、RT、CT等治疗,长期生存率约为10%。ntrk融合胶质瘤的伴随基因组改变在成年患者和高级别肿瘤中更为常见,包括CDKN2A/B丢失、TERT启动子突变、TP53突变/双等位基因失活/丢失、PTEN丢失/突变/双等位基因失活、EGFR扩增、ATRX突变、RB1丢失和PIK3CA突变。

  由于ROS1或NTRK改变也是其他实体肿瘤类型的主要致癌驱动因素,靶向治疗已经在临床研究中开发和评估。Larotrectinib和entrectinib是两种高度特异性的TRK抑制剂,FDA和EMA批准用于含有TRK融合或ro1融合的肿瘤患者(entrectinib)。然而,大脑中的肿瘤受到血脑屏障(BBB)的保护,而通过这一组织层的能力对于靶向治疗至关重要。此外,脑脊液(CSF)的外显率可能与治疗软脑膜播散性肿瘤特别相关。我们较近已经证明,可以通过Ommaya库获得的样本可靠地检测脑脊液小分子浓度,但脑肿瘤患者脑脊液TRK抑制剂外显率的数据仍然缺乏。

  恩替尼被设计为穿越血脑屏障,在不同的成人和儿童实体肿瘤中显示79%的客观缓解率,以及对中枢神经系统肿瘤血脑屏障的疗效。到目前为止,没有关于融合阳性儿童高级别胶质瘤(pHGG)中软脑膜播散治疗的报道。此外,关于与其他治疗方式(如鞘内治疗、放疗和其他靶向药物)可能联合的重要临床信息缺失。在此,我们报告我们的经验,治疗两名儿童软脑膜播散pHGG与恩替尼。此外,我们首次在现实环境中证明了恩林特替尼在一名患者脑脊液中的渗透作用,并提供了对恩林特替尼治疗儿童胶质瘤的耐药性模式和出现的治疗弱点的见解。

  用小分子抑制剂靶向融合阳性的pHGG已经成为一种非常有前途的治疗方法来对抗这些侵袭性和治疗难治的癌症类型。我们的综合研究,包括临床经验和体外数据治疗NTRK/ ros1融合阳性的儿童高级别胶质瘤,为潜在的有效联合疗法提供了第一个见解。我们表明,联合曲美替尼或阿马西布在体外增强了恩替尼的抗癌作用。此外,恩曲替尼联合放疗或鞘内化疗是安全的,并且在软脑膜播散的病例中似乎可以增强恩曲替尼的抗肿瘤活性。

  参考文献:Doi:10.3390 / jpm10040290

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