与胶质瘤治疗、预后关系密切的分子标记物

　　1Ki67抗原：是一种与细胞增殖相关的抗原，只在增殖的细胞中表达，其检测水平能可靠地评估肿瘤细胞的增殖活性。有研究表明，Ki67增殖指数与肿瘤的分化程度、浸润、转移和预后关系密切，是判断肿瘤预后的重要参考指标之一。

　　2 6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶：MGMT（0-6-methyl guanine-DNA-methyltransferase），存在于正常细胞与癌细胞，是一种DNA修复酶，能通过移除DNA上鸟嘌呤氧6位点的烷基加合物从而使癌细胞对烷化剂类抗肿瘤药物耐药。MGMT基因启动子甲基化通过使基因沉默、蛋白合成受抑制阻止DNA修复，从而对抗胶质瘤对烷化剂的耐药。检测MGMT基因启动子甲基化联合免疫组织化学检测MGMT能更可靠地进行疗效观察和判断预后。中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南推荐对高级别胶质瘤检测MGMT，而对低级别胶质瘤，检测MGMT酶的水平与术后辅助治疗及临床预后无关。

　　3异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变：在WHOⅡ级、Ⅲ级及继发性胶质母细胞瘤中常见，因其与预后有密切关系，故2016版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》把IDH突变否作为诊断胶质瘤类型的一个主要依据：将弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤分为IDH突变型、IDH野生型、NOS（not otherwise specified，无明确分子病因、无特异性分子标志物、分子病理诊断证据不完整）型；少突胶质细胞瘤的诊断需要IDH突变与1p/19q联合性缺失同时存在，否则，如果仅组织学特征支持少突胶质瘤类型但缺乏分子病理支持，也诊断为NOS型；胶质母细胞瘤，IDH野生型为原发性，IDH突变型为继发性，没有IDH证据诊断为NOS型。IDH1突变型的患者较野生型的预后要好，且治疗效果也较好，但其机制尚未被阐明。

　　β-catenin的异常核积聚与肿瘤恶性有关，Cui等研究了IDH1突变型预后好与β-catenin是否存在关系，发现IDH1突变使Wnt/β-catenin信号的正性调节下调，负性调节上调，使β-catenin的表达、核积聚和活化显著减少，从而抑制肿瘤的生长。微小RNA（miRNA）与胶质瘤预后的关系也被广泛研究，Li等研究了miR148a与IDH1突变型胶质瘤预后好的关系，发现起中间作用的是CpG岛甲基化表型（G-CIMP），它可能是通过DNA甲基转移酶1（DNMT1）使miR148a甲基化、下调，从而降低了胶质瘤细胞的肿瘤性质。IDH1突变与胶质瘤有特异性的关系，但是IDH1突变导致胶质瘤发生的确切机制也是未知的，对其机制的研究主要集中在2-羟基戊二酸（2-HG）和低氧诱导因子（HIF）。

　　人们从细胞的代谢方面进行了相关考虑、研究。Koivunen等通过研究提出钝化琥珀酸脱氢酶（SDH）和延胡索酸水化酶（FH）的突变后使得琥珀酸和延胡索酸积聚，进而抑制2-氧戊二酸（2-OG）依赖性的酶，其中主要是EGLN脯氨酰4－羟化酶（EGLNprolyl4-hydroxylases），EGLN脯氨酰4-羟化酶能标记低氧诱导因子（HIF）转录因子，调节HIF水平。他们发现不恰当的HIF活化会导致SDH、FH异常的肿瘤的发生，但是会抑制其他情况的肿瘤生长。IDH1突变使2-OG转变为R-2HG，R-2HG激活EGLN，导致HIF水平降低，从而促进胶质瘤细胞体外的增殖和生长。这与大家一贯认为的胶质瘤发生与HIF水平增高有关相悖。

　　另外，Li等发现有IDH1突变的胶质瘤细胞内R-2HG竞争性地抑制SDH，导致胶质瘤样本中的线粒体超琥珀酰化，进而引起线粒体呼吸抑制、去极化、产生瘤样代谢，这些线粒体的功能障碍导致BCL-2（一种与凋亡有关的基因）在线粒体膜上积聚，导致细胞抗凋亡，并提出通过抑制超琥珀酰化从而抑制肿瘤的可能性。关于IDH1突变致瘤机制，Wang等从核因子B（NF)-κB角度考虑并进行了探索，他们通过移除HIF1-α，找寻IDH1突变的胶质瘤中HIF1-α与NF-κB的关系，发现IDH1突变引起HIF1-α表达上调，继而引起NF-κB活化，然后促进细胞增殖进而致瘤。

　　4TERT启动子突变（TERTp-mut）：大多数是C228T突变，少数是C250T突变，极少数是二者同时突变。Huang等研究证实，TERTp-mut在中国人群疾病谱中的分布与国外报道是一致的。有实验发现TERTp-mut在pGBM中比在sGBM中更常见，与IDH1/2突变呈明显负相关，且TERTp突变率与年龄呈正相关，即成人较儿童常见，高龄者较年轻者常见。TERTp-mut与胶质瘤预后的关系不一而足。Nonoguchi等通过对sGBM做多变量分析提出TERTp-mut对sGBM的生存期没有太大意义，而通过对pGBM单变量分析和控制年龄、性别后的多变量分析提出，TERTp-mut与较短的生存期有关。

　　Spiegl-Kreinecker等则提出TERTp-mut的sGBM预后差，比IDH1野生型还要差，但仅限于年龄<65岁的患者，且提出同时具有TERTp-mut和rs2853669纯合子等位基因的患者有最差的预后。rs2853669位于TERT启动子区Ets2结合位点，接近C228T和C250T突变热点，具有单核苷酸多态性。而Umberto等通过对6651例GBM患者的研究，发现TERTp-mut独立于rs2853669基因型，TERTp-mut与高龄有关，而rs2853669基因型与高龄无关，且rs2853669的状态对突变型和野生型TERT启动子的患者的总生存期都无影响。