胶质瘤治疗——间充质干细胞MSCs研究现状。

　　胶质瘤治疗——间充质干细胞MSCs研究现状。

　　1MSCs和溶瘤病毒。

　　溶瘤病毒(oncolyticvirus)治疗恶性肿瘤可以追溯到一个多世纪前。其作用原理是将致病性较弱的病毒转化为不同的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷选择性感染肿瘤细胞，通过在肿瘤细胞中大量复制损害肿瘤细胞，杀伤效率更高，不良反应更低。

　　目前，单纯疱疹病毒胸苷激酶(herpessimplexvirusthymidinase、HSV-TK)基因转导的MSCs治疗GBM取得了进展。研究表明，更昔洛韦(Ganciclovir，GCV)联合表达HSV-TK的脐带MSCs(MSCTKs)对GBM肿瘤细胞有很强的治疗作用，有望成为GBM术后治疗的合适辅助方法。

　　溶瘤疗法与人体免疫系统密切相关。单独进行溶瘤疗法时，固有免疫可以更快、更合适地清除病毒。在此基础上，将溶瘤疗法与PD-1控制剂相结合，可以提高治疗成功的概率。近年来，相关临床试验逐渐证实了溶瘤病毒在高级胶质瘤治疗中的合适性和顺利性。

　　2003年，Lang进行了I期剂量爬坡临床试验，证实Ad-p53注射可以实现p53基因的外源性转移和功能性p53蛋白的表达，但转化细胞仅在注射部位附近发现；2018年，该团队报告了基于MSCs的DNX-2401(Delta-24-RGD)溶瘤腺病毒治疗复发性胶质瘤的I期试验结果。25例颅内注射治疗患者中，5例生存期>3年，3例注射后肿瘤体积减少95%。较终结果表明，基于MSCs的DNX-2401治疗方案可以延长复发性高级胶质瘤患者的生存期。

　　2019年，该团队进一步证实了选择性动脉输注BM-hMSCDelta-24-RGD治疗胶质瘤的可行性。目前，体外实验证实MSCs与溶瘤病毒结合具有良好的治疗效果，但临床试验结果仍不理想，溶瘤疗法尚未得到广泛应用。如何选择病毒载体，合理合适地控制病毒毒性，防止系统性病毒传播，仍然是值得关注的焦点。

　　2MSCs和外泌体。

　　外泌体(extraclularvesicles，evs)是一种圆形或杯状囊泡，几乎全部活细胞都能分泌直径为30~150nm，是细胞外囊泡(extraclularvesicles，EVs)的一部分，广泛存在于人体的各种体液中。分泌物和排泄物。在程度上，外泌体具有来源细胞的代表性，即携带来源细胞(包括肿瘤细胞)中的特定蛋白质。RNA.DNA.转录因子等。通过旁分泌参与细胞之间的信息交流，在肿瘤的发生和发展中发挥着重要作用。耐药性等。

　　由于外泌体具有独特的粒径由过血脑屏障，外泌体在胶质瘤诊治中的应用逐渐成为研究热点。MSCs分泌物含有MIR-133b.MIR-199a.MIR-375作用于GBM细胞，可分别通过控制EZH2干扰Wnt/beta-catenin信号通路。降低AGAP2。控制SLC31A1，从而控制肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。此外，外泌体还可以通过介导环状RNA核因子IX(circRNAnuclearfactorIX，circNFIX)的转移，进一步导致替莫唑胺耐药性，提示潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

　　研究表明，MSCs来源的外泌体可能会促进肿瘤。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞分泌的外泌体可诱导MSCs从正常营养转变为致瘤性。改造后的MSCs分泌包括MIRNAs在内的外泌体作用于肿瘤细胞，起到促进肿瘤的作用，也可作用于肿瘤微环境中的成纤维细胞，诱导其向促进肿瘤功能的转变。

　　U251细胞来源的外泌体通过活化MSCs糖酵解转化为肿瘤表型，起到促进肿瘤的作用。在肿瘤微环境中，外泌体作为MSCs和肿瘤细胞之间信息交流的载体，起着重要作用。两个细胞之间的双向通信可能是准确治疗肿瘤的新目标。

　　3MSCs及免疫治疗。

　　胶质瘤微环境中只有少量免疫细胞，属于典型的冷肿瘤，单纯免疫治疗效果不佳。MSCs具有归巢的特点，可以作为理想的载体与免疫治疗药物相结合，通过改变免疫微环境的控制状态来治疗胶质瘤。MSCs可以作为载体传递代码促炎细胞因子的基因，刺激GBM的免疫反应。在小鼠原位胶质瘤模型中，表达白介素-7(IL-7)和白介素-12(IL-12)的MSCs可以控制肿瘤的生长，诱导肿瘤进入免疫控制状态。

　　MSCs可以诱导主要组织相容性复合体(MHC)在γ干扰素(interferon-γ、IFN-γ)的刺激下表达和发挥抗原递呈作用。在MSCs和IFN-γ联合治疗的大鼠中，MSCs可以提高MHCI的表达和分泌少量免疫控制分子腺素E2(PEG2)。白细胞介素-10(IL-10)在大鼠胶质瘤模型中，将重组慢性病毒载体编码β干扰素(IFN-β)和铁蛋白重链(FTH)报告基因的MSCs(IFN-β-FTH-MSCs)注射到瘤周，IFNβ-FTH-MSCs可持续分泌IFN，导致瘤内Batf3+树突状细胞和CD8+T淋巴细胞浸润，控制肿瘤生长。

　　这些研究成果为胶质瘤实现热肿瘤转化提供了可能。仍有报道称TA-MSCs可能发挥免疫控制作用。MSCs(GB-MSCs)B-MSCs)与外周血单核细胞(peripheralblodmononuclelll、PBMC)共同培养，GB-MSCs可能通过分泌控制性细胞因子，降低肿瘤微环境中Th17淋巴细胞的比例，增加Tregs细胞的比例，从而导致免疫控制。肿瘤微环境组成复杂。目前的研究结果表明，MSCs可以直接或间接作用于免疫细胞，可能在肿瘤的免疫浸润和复发转移中发挥重要作用，但具体机制仍需进一步研究。

　　MSCs可以提高MHCI的表达和分泌少量免疫控制分子腺素E2(PEG2)。白细胞介素-10(IL-10)导致CD8+和TCR+细胞瘤内渗透增加。在大鼠胶质瘤模型中，将重组慢性病毒载体编码β干扰素(IFN-β)和铁蛋白重链(FTH)报告基因的MSCs(IFN-β-FTH-MSCs)注射到瘤周，IFNβ-FTH-MSCs可持续分泌IFN，导致瘤内Batf3+树突状细胞和CD8+T淋巴细胞浸润，控制肿瘤生长。这些研究成果为胶质瘤实现热肿瘤转化提供了可能。

　　仍有报道称TA-MSCs可能发挥免疫控制作用。MSCs(GB-MSCs)B-MSCs)与外周血单核细胞(peripheralblodmononuclelll、PBMC)共同培养，GB-MSCs可能通过分泌控制性细胞因子，降低肿瘤微环境中Th17淋巴细胞的比例，增加Tregs细胞的比例，从而导致免疫控制。肿瘤微环境组成复杂。目前的研究结果表明，MSCs可以直接或间接作用于免疫细胞，可能在肿瘤的免疫浸润和复发转移中发挥重要作用，但具体机制仍需进一步研究。