荧光引导恶性胶质瘤切除

　　《中国胶质瘤诊断与治疗共识(2015)》建议在荧光显微镜引导下顺利切除肿瘤。怎样才能较大水平顺利地切除呈浸润性生长的恶性胶质瘤，一直是神经外科医师的一个难题。在术者术中，荧光引导手术可以帮助术者确定肿瘤组织，客观地判断肿瘤与周围正常组织的界限，增加肿瘤切除的程度，减少肿瘤在术中的残留，达到较大限度顺利切除肿瘤组织，延长患者无进展生存时间，提高生存质量。胶质瘤与正常脑组织之间的界限是较大限度地切除肿瘤的前提。

　　MOORE于1948年一次报道了用荧光染料荧光素钠(fluoresceinsodium,FLS)进行肿瘤标记和荧光引导的脑肿瘤切除术，但是由于当时的条件限制，这一方法没有得到足够的重视。BELYKH等在显微镜用于神经外科前，也用FLS来治疗脑肿瘤。近10年来，随着大量临床前期试验研究，用于临床恶性胶质瘤荧光引导手术的荧光显影药物以吲哚菁绿(indocyaninegreen)为主，ICG),FLS和5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinicacid,5-ALA)。作者根据近年来有关文献，对ICG、FLS、5-ALA等常用的荧光引导手术治疗恶性胶质瘤的临床研究进展作一综述。

　　1.ICG

　　1.1作用机理。

　　ICG是一种非靶向性近红外荧光染料，分子式为C43H47N2NaO6S2，分子量为774.96道尔顿。ICG不能与肿瘤细胞特异地结合，靠被损害的脑血屏障来聚集到肿瘤上。

　　1.2临床应用。

　　HAGLUND等9例患者均采用ICG治疗，剂量为1~2mg/kg，术中可分辨肿瘤与正常组织的界限，并对肿瘤恶性程度进行提示，提高了肿瘤切除的准确性和顺利性。ICG的荧光显影持续时间短，限制了其实际应用。ICG和其它药物的结合使ICG重获重视。本文报道了3例幕上胶质母细胞瘤的外科治疗经验，其中5-ALA与ICG一起标记肿瘤，即vDIVA(vasculardualintraoperativevisualizationapproach)，于麻醉诱导前3小时，口服5-ALA(20mg/kg)，于ZeissPentero显微镜常规光模式切除肿瘤。以荧光方式切除带有荧光标记的残留肿瘤后，将显微镜调至ICG模式，静脉注射ICG25mg，并切除带有ICG标记的瘤周组织。他们认为ICG的应用增加了恶性胶质瘤的切除，而且ICG比5-ALA对肿瘤周围的浸润组织有更好的治疗效果。与其它药物合用的临床前景有待进一步观察。

　　1.3不完善的地方。

　　因为ICG与肿瘤细胞的非特异性结合，限制了肿瘤边界的准确性。ICG荧光显影维持时间短，适用于大多数肿瘤切除后鉴别残留肿瘤。应用ICG时，除少数发生过敏反应外，无其它副作用。

　　FLS

　　1作用机理。

　　FLS是一种合成的无靶向性示踪剂，分子式为C20H32O5，分子量为332.31道尔顿。FLS通过被胶质瘤损害的血-脑屏障进入肿瘤组织，在激发光照射下呈现黄色荧光，显示肿瘤边缘。

　　2临床应用

　　FLS荧光引导下胶质瘤切除黄色荧光替代普通白光，能客观、直观地切除肿瘤组织，延长患者无进展生存期。2003年，SHINODA等人在普通外科显微镜下用FLS对32例多形胶质母细胞瘤进行了荧光引导切除术，术后证实了肿瘤的全切率为84.4%。2014年，ACERBI等组织采用FLS技术，在黄色荧光模式(yellow560)引导下手术切除20例恶性胶质瘤。经病理证实：肿瘤切除的敏感性为94%，特异性为89.5%，肿瘤全切率为80%；术中给予FLS5~10mg/kg，在普通显微镜下剂量1/2下，6个月肿瘤无进展生存期为71.4%。FLS能提高手术切除的程度，并能延长患者的生存期。

　　与此同时，逐步降低FLS给药剂量，在确定肿瘤荧光显影的前提下，正在进行临床实践。SCHEBESCH等对26例脑胶质瘤患者(WHOⅠ级1例，Ⅱ级3例，Ⅲ级5例，Ⅳ级17例),5例脑转移瘤。FLS应用于2例胶质增生症及2例放射性坏死，3~4mg/kg小剂量，在黄光模式下(yellow560)肿瘤边界清晰显示，FLS可长期维持较好的荧光强度，患者均无严重副作用发生；FLS用于脑肿瘤手术是顺利可行的，推断肿瘤边界的可视化程度与肿瘤组织病理及处理前状态有关。当前，FLS黄色荧光导引下切除恶性胶质瘤是一种顺利、合适、提高全切率的方法。

　　3不完善的地方。

　　因为FLS是血脑屏障，通过肿瘤损害的血脑屏障进入肿瘤组织，它本身不会与胶质瘤细胞相结合，瘤周非肿瘤组织也可发生荧光，因而存在特异性低的缺陷，使得这项技术无法在临床上得到广泛应用。

　　3.ALA

　　3.1作用机理

　　ALA是机体天然代谢产物C5H9N03，分子量为131.13道尔顿。作为一种荧光靶向性示踪剂，5-ALA能从恶性胶质瘤细胞通过被损害的血-脑屏障获得，肿瘤细胞将其转变为光敏剂原卟啉IX(protoporphyrinIX)，术中，通过荧光显微镜发出的蓝色激发光照射肿瘤细胞中的卟啉红，其荧光边界与肿瘤浸润范围基本一致。

　　3.2临床应用

　　1998年，STUMMER等一次应用5-ALA治疗9例恶性胶质瘤的手术，通过肿瘤荧光标记提高了肿瘤切除率。应用STUMMER等方法，应用5-ALA与普通白光对照，对恶性胶质瘤手术治疗的患者进行了比较，发现5-ALA组肿瘤全切率为65%，与对照组相比(131例)只有36%，而6个月无进展生存期的比例分别为41%和21%,5-ALA20mg/kg在术中使用。未发现严重的副作用。以5-ALA为试验组(176例)和常规显微镜下对照(173例)的RCT研究中，肿瘤全切率；结果显示，5-ALA作为术中辅助使用可提高肿瘤切除率，且6个月无进展生存期及肿瘤复发的发生率。

　　因5-ALA特异性与肿瘤细胞相结合，5-ALA在提高恶性胶质瘤切除率、好转患者预后方面优于ICG、FLS，是目前荧光引导手术中较理想的肿瘤荧光药物。文献回顾及Meta分析表明，5-ALA荧光导引术及神经导引术切除恶性胶质瘤的研究表明，5-ALA荧光导引术比神经导航术更准确地诊断肿瘤。能更合适地提高手术切除率，提高术后生活质量，延长患者生存期。随着临床经验的积累，5-ALA荧光导引术的优越性将更加明显。

　　3.3不完善的地方。

　　在5-ALA荧光引导下增加恶性胶质瘤切除范围，同时，患者在服药24h内口服给药及24h内不可在强光下暴露。但是5-ALA仍然是一种顺利、耐受性较好的不良反应药物。