高级别胶质瘤的内科治疗研究进展

　　1靶向治疗进展

　　当前不断发展的分子生物学揭示了胶质瘤生物学发展过程中许多潜在的分子治疗靶点。近年来，针对高级别胶质瘤靶向治疗的众多研究正在如火如荼地开展中，这些研究结果对好转高级别胶质瘤患者生存具有深远的意义。

　　1.1贝伐珠单抗靶向治疗

　　高级别胶质瘤复发率高及预后不良与促血管生长的肿瘤微环境密切相关。肿瘤细胞及周围组织中的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）一直处于高表达状态，VEGF可通过生成肿瘤血管，加快细胞增殖，从而促进肿瘤细胞生长，这为抗血管生成药物在高级别胶质瘤中的临床应用奠定了生物学理论基础。贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，可特异性与循环中的VEGF拮抗，减少肿瘤血管生成，达到控制肿瘤细胞增殖的目的。有学者对贝伐珠单抗在初诊GBM患者中的疗效进行了探索。RTOG-0825及AVAglio这2项Ⅲ期临床研究均证实，在新诊断的GBM患者中，TMZ化疗联合贝伐珠单抗只能将无进展生存期延长3个月左右，且并未好转初诊GBM患者的总生存情况。

　　贝伐珠单抗在初诊高级别胶质瘤患者中尚缺乏高级别前瞻性研究数据，目前并不将贝伐珠单抗加入初诊高级别胶质瘤的标准治疗方案中。然而，不同于初诊GBM，已有研究显示贝伐珠单抗联合化疗（伊立替康、洛莫司汀、TMZ、卡铂）可好转部分复发高级别胶质瘤患者的生存。贝伐珠单抗于2009年被美国食品药品监督管理局批准用于复发GBM治疗，是基于一项评估贝伐珠单抗单药和与伊立替康联合治疗复发GBM患者的疗效的多中心Ⅱ期临床研究，该研究结果显示，贝伐珠单抗单药组和贝伐珠单抗联合伊立替康组的6个月无进展生存率分别为42.6%和50.3%，客观缓解率分别为28.2%和37.8%，中位总生存时间分别为9.2个月和8.7个月。

　　为进一步探索贝伐珠单抗联合其他化疗药在复发高级别胶质瘤中的疗效，有学者将贝伐珠单抗单药与贝伐珠单抗联合洛莫司汀或卡铂的临床疗效分别作了对比。Taal等开展的多中心Ⅱ期BELOB研究将TMZ治疗后一次复发的GBM患者分为洛莫司汀单药组、贝伐珠单抗单药组及贝伐珠单抗联合洛莫司汀组，洛莫司汀组9个月总生存率为43%，贝伐珠单抗组为38%，两药联合组为59%（洛莫司汀90mg组）、87%（洛莫司汀110mg组）。但随后进行的一项大型随机对照试验-EORTC-26101研究显示，与单药洛莫司汀相比，洛莫司汀联合贝伐珠单抗可好转客观缓解率（41.5%vs.13.9%）和无进展生存期（4.2vs.1.5个月），但两者的总生存期并无明显差异（9.1vs.8.6个月）。

　　以上研究表明贝伐珠单抗可减轻肿瘤引起的脑组织水肿，缓解症状，好转复发高级别胶质瘤患者的无进展生存期，但对好转总生存期的作用似乎有限。虽然现有研究显示贝伐珠单抗在复发高级别胶质瘤治疗中略见成效，但目前针对血小板衍生生长因子、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素机能靶蛋白、磷脂酰肌醇3-激酶、蛋白激酶C和肝细胞生长因子受体等靶点的其他抗血管生成药物未能得到相似的结果。

　　1.2抗EGFR类药物

　　EGFR基因扩增是GBM发生发展中的一种激活机制，其在大部分GBM中呈高表达，其中有约40%的EGFR基因扩增的GBM存在EGFR基因特异性突变（EGFRvⅢ重排）。有早期的研究显示携带EGFR基因特异性突变（EGFRvⅢ重排）及PTEN基因突变的胶质瘤可能对抗EGFR药物有良好的反应，故针对EGFR扩增及EGFRvⅢ重排的分子靶向药物可能是GBM具前景的药物，但目前国内外多个抗EGFR分子靶向药治疗GBM的研究中，包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、单克隆抗体西妥昔单抗、尼妥珠单抗等并未在胶质瘤中获得理想的结果。有学者认为，这可能与抗EGFR分子靶向药中枢神经系统渗透性差有关。

　　为了打破血脑屏障对于靶向药物的限制，尽可能提高颅内肿瘤部位的药物浓度，有学者对抗EGFR单克隆抗体藕联物ABT-414在胶质瘤中的疗效进行了探索。虽然ABT-414在GBM中的初步研究取得了令人鼓舞的结果，但随后进行的一项Ⅲ期INTELLANCE-1研究（NCT02573324）的中期分析显示，在EGFR阳性GBM患者中，接受ABT-414+标准治疗（放疗+TMZ）的患者相比安慰剂+标准治疗并没有获得生存期方面的益处。虽然抗EGFR类药物有明确的靶点，但目前并无证据证实抗EGFR药物是否能使高级别胶质瘤患者生存获益，还需结合分子标志物进行大量的体外和体内实验以及临床试验，找出可能的靶向药物及获益者。

　　2免疫治疗进展

　　肿瘤免疫治疗控制肿瘤细胞生长或杀伤肿瘤细胞的主要方式是重启和增强机体的抗肿瘤免疫反应，已在某些血液系统和实体恶性肿瘤中取得了突破性进展，其治疗方式主要包括免疫检查点控制剂、细胞免疫治疗、肿瘤疫苗等。长期以来，人们认为由于缺乏免疫器官及存在血脑屏障，中枢神经系统是机体中的“免疫豁免”区，而近期有项研究在硬脑膜静脉窦周边发现了功能性淋巴管，打破了中枢神经系统无免疫系统的传统认知。同时，高级别胶质瘤可分泌VEGF，下调封闭蛋白并增加内皮细胞通透性，降低血脑屏障紧密性，故中枢神经系统仍具的免疫功能，这为高级别胶质瘤的免疫治疗奠定了生物学理论基础。

　　2.1免疫检查点控制剂

　　免疫检查点控制剂主要通过避免T细胞失活，使T细胞能够持续对肿瘤细胞进行免疫监视杀伤，从而阻止肿瘤的免疫逃逸。目前临床研究较广泛的免疫检查点控制剂是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）控制剂和程序性死亡受体（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）控制剂，虽然它们已在非中枢神经肿瘤治疗中取得突破性进展，但在胶质瘤治疗上仍面临重重挑战。

　　CTLA-4控制剂可阻止CTLA-4与抗原提呈细胞表面的分化抗原群（cluster of differentiation，CD）80和CD86结合，使T细胞发挥免疫监视杀伤肿瘤细胞的功能，主要包括伊匹木单抗和tremelimumab。Omuro等开展的一项针对免疫检查点控制剂治疗复发GBM的Ⅰ期临床研究中，NIVO3（纳武单抗3mg/kg）、NIVO1+IPI3（纳武单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg）及NIVO3+IPI1（纳武单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg）3组的客观缓解率分别为11%、0和10%，且纳武单抗比联用有更好的耐受性。

　　另外，PD-1/PD-L1控制剂可控制PD-1与配体结合，阻断其控制T细胞激活通路，增强机体抗肿瘤的免疫反应。不有研究发现PD-L1的表达与胶质瘤的WHO分级呈正相关，且某些研究还进一步显示PD-L1是否高表达与GBM的预后有紧密联系。PD-1/PD-L1控制剂在胶质瘤中受到广泛的关注，目前有若干项针对PD-1/PD-L1控制剂治疗胶质瘤的临床研究正在进行中。

　　CheckMate-143研究（NCT02017717）是在GBM中开展的一项免疫检查点控制剂Ⅲ期随机研究，结果显示，与贝伐珠单抗相比，纳武单抗（PD-1控制剂）并未增加复发GBM患者的总生存期。同时，另一项PD-1控制剂帕姆单抗联合贝伐珠单抗治疗复发GBM患者的Ⅱ期临床研究（NCT02337491）中，帕姆单抗并未延长患者的总生存时间。此外，还有2项PD-1/PD-L1控制剂治疗GBM的Ⅲ期临床试验正在进行中，一是在新诊断的MGMT甲基化GBM患者的标准治疗方案（TMZ化疗联合放疗）上增加纳武单抗的Ⅲ期随机临床研究CheckMate-548（NCT02667587），另一项是与CheckMate-548研究类似，在新诊断的MGMT非甲基化GBM患者中进行的Ⅲ期临床研究CheckMate-498（NCT02617589）。

　　虽然大部分高级别胶质瘤会表达PD-L1，但根据目前研究结果，胶质瘤患者对免疫检查点控制剂的反应率有限，并未得到预期的结果，可能与未能诱发或者仅能轻度诱发胶质瘤肿瘤微环境中的免疫反应有关。然而，有研究表明放疗与免疫治疗有协同作用，可刺激胶质瘤周围的免疫应答的产生，希望PD-1/PD-L1控制剂联合放疗的研究（NCT02648633及NCT02866747）能为胶质瘤的免疫治疗带来新的思路和进展。

　　2.2细胞免疫治疗

　　嵌合抗原受体修饰T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells，CAR-T）由单克隆抗体的抗原结合区与CD3ζ链或Fcε受体Ⅰ型γ链的信号转导结构域融合而成，将单克隆抗体的特异性和亲合力与T细胞效应子的信号传导功能相结合，不依赖于主要组织相容性复合物激活，重塑T细胞对肿瘤细胞的靶向性、杀伤性。

　　CAR-T治疗胶质瘤的关键是抗原，合适的抗原需具备较高的肿瘤特异性。目前针对胶质瘤特异性抗原EGFRvⅢ、白细胞介素-13受体（interleukin-13 receptor，IL-13R）α2、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）、Eph受体酪氨酸激酶A2、CD133和黏蛋白1的CAR-T研究正在高级别胶质瘤中展开。在一项探索靶向IL-13Rα2CAR-T治疗复发胶质瘤的顺利性和合适性的Ⅰ期临床研究（NCT00730613）中，其结果不仅证明了IL-13Rα2CAR-T的顺利性，且有2/3的患者表现出抗肿瘤效应，生存期超过14个月。

　　此外，Brown等发现一名接受瘤腔内和脑室内输注IL-13Rα2CAR-T的复发GBM患者，病灶消退达7.5个月，较后因为肿瘤在新位置复发而死亡，考虑可能由于肿瘤的异质性，复发肿瘤细胞的IL-13Rα2的表达降低甚至不表达，导致CAR-T不能识别肿瘤而较终治疗失败。EGFRvⅢ作为在约40%EGFR基因扩增的GBM中特异性表达的抗原，是胶质瘤免疫治疗具前景的靶点。

　　目前有一项CAR-T-EGFRvⅢ的Ⅰ期临床试验（NCT02209376）在初次复发EGFRvⅢ阳性的10例复发GBM患者中已证实了其顺利性与可行性，研究中未观察到脱靶毒性或细胞因子释放综合征，尽管总生率没有好转，但进一步发现在输注CAR-T-EGFRvⅢ后，肿瘤微环境的免疫控制分子的表达上调。目前有关胶质瘤CAR-T治疗的研究虽未得到好转生存的结果，但为将来的研究指明了方向，结合胶质瘤肿瘤异质性的特点，单一抗原的CAR-T治疗与其他治疗联合或让CAR-T识别多种肿瘤抗原是未来CAR-T治疗胶质瘤的可能方向。

　　2.3肿瘤疫苗

　　目前胶质瘤肿瘤疫苗的接种基于高度免疫原性新抗原（EGFRvⅢ、IL-13Rα2、HER2），激活机体免疫系统，引发机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，从而达到清除或控制肿瘤的目的。目前有关胶质瘤的肿瘤疫苗均处于临床试验阶段，主要有肽疫苗、树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗及溶瘤病毒。Rindopepimut是一种针对EGFRvⅢ重排的肽疫苗，在一项rindopepimut联合TMZ治疗有EGFRvⅢ重排的新诊断GBM患者的Ⅱ期临床试验中，rindopepimut联合组明显好转了患者的无疾病生存期及总生存期，但在随后进行的随机对照Ⅲ期临床研究中该疫苗并未延长患者生存时间。

　　DC疫苗由于细胞来自机体本身，相对于其他疫苗，很少发生免疫排斥相关的不良反应，且特异性强，目前已有DC疫苗provenge批准用于腺癌的治疗。Phuphanich等开展了一项6种肽（黑色素瘤缺乏因子-2、黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相关蛋白-2、糖蛋白100、HER2和IL-13Ra2）组成的自体DC疫苗ICT-107治疗GBM的Ⅰ期临床试验，该研究中新诊断GBM患者的中位无进展生存期为16.9个月，中位总生存期为38.4个月，生存情况明显好转。

　　目前Ⅲ期临床试验（NCT02546102）正在招募患者以进一步研究该治疗。溶瘤病毒是通过自然界一些致病力较弱的病毒运载编码抗原的DNA，选择性感染肿瘤细胞，诱导免疫反应。针对胶质瘤的重组溶瘤性脊髓灰质炎病毒（poliovirus-recombinant oncolytic polio virus，PVS-RIPO）的一项历史对照Ⅰ期临床试验（NCT01491893）中，PVS-RIPO组3年生存率达13%，显示出明显生存优势。基于该试验，PVSRIPO治疗胶质瘤被美国食品药品监督管理局称为“突破性疗法”。