铁代谢在胶质瘤诊断和治疗方面的应用

　　1铁螯合剂

　　铁过载所致疾病通常可以用铁螯合剂治疗。目前用于治疗铁超负荷疾病的主要铁螯合剂有去铁胺、地拉罗司和去铁酮。此外，铁螯合剂可能是协助胶质瘤治疗的合适策略。铁螯合剂可使细胞周期停滞在G0/G1期，进而诱导细胞凋亡，对分裂活跃的癌细胞有较大的杀伤力。

　　Blatt等的体外实验发现，去铁胺可以控制细胞DNA合成，并促进Tf受体表达增加，进而导致神经母细胞瘤细胞凋亡。随后在人类神经母细胞瘤的啮齿动物异种移植模型的研究中学者发现，去铁胺未能减少肿瘤的生长。

　　在体外实验中，正常氧浓度（21%）条件下，地拉罗司可明显控制胶质母细胞瘤的细胞增殖，但与放疗联合应用时并无协同作用；在轻度缺氧（3%）条件下，地拉罗司的抗增殖和细胞毒作用消失，其消耗铁的能力也受到损害。但另有体外实验显示，与单独使用替莫唑胺或去铁酮相比，其与替莫唑胺联合应用可降低胶质母细胞瘤细胞的活性。

　　综上所述，尽管铁螯合剂的有益作用合适，但其使用仍然有限，其局限性来源于非特异性作用和缺氧诱导因子1途径的潜在激活。因此，需通过药物载体系统对其进行矢量化和靶向递送，或合成新的针对特定位点的铁螯合剂。

　　2维替泊芬

　　维替泊芬是一种苯并卟啉类药物，被认为是Yes相关蛋白控制剂，通常用来治疗黄斑变性。在其他类型的肿瘤中，Yes相关蛋白的表达和转录活性增加可以促进恶性细胞的存活。较新研究发现，维替泊芬可以明显控制胶质瘤干细胞的生长增殖，且使用剂量不足临床治疗黄斑变性用量的1/10；维替泊芬的细胞毒作用仅针对胶质瘤干细胞，对正常细胞没有任何毒性。

　　但是维替泊芬的抗胶质瘤细胞机制并非通过控制Yes相关蛋白，而可能涉及与游离铁结合导致的Fenton反应，并通过氧化还原循环促进活性氧类产生，从而导致内质网应激和DNA损伤，或通过降低胶质瘤细胞高度依赖的线粒体氧化磷酸化活性控制细胞生长。

　　3超顺磁性氧化铁纳米颗粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPION）

　　由于神经组织的脆弱性以及血脑屏障的保护作用，中枢神经系统肿瘤的药物治疗明显受限。随着近年材料技术的发展，纳米药物输送系统可能是较有潜力好转中枢神经系统药物治疗效果的方式，其中较具有代表性的是SPION。SPION是一种生物相容的磁性纳米载体，具有高细胞摄取率和低毒性，表面涂有亲水性聚合物和Tf，可通过血脑屏障转运并靶向癌细胞。

　　由于SPION具有铁的磁性，通过在目标器官施加外部磁场，可将静脉注射的SPION直接驱动至目标部位，并可用于正电子发射计算机断层显像和磁共振成像。Meng等研究发现，将SPION与异硫氰酸荧光素和氯毒素偶联合成荧光-磁共振双功能纳米探针后培养人胶质瘤细胞发现，荧光-磁共振双功能纳米探针处理后的胶质瘤细胞在共聚焦显微镜下呈绿色荧光，且细胞铁含量明显高于用SPION-异硫氰酸荧光素培养的胶质瘤细胞，磁共振成像中的T2信号强度明显降低，表明荧光-磁共振双功能纳米探针对胶质瘤细胞有很好的特异性和高效靶向作用。

　　同时，SPION也可以通过热磁疗法发挥作用，具体方法为通过施加交变磁场在肿瘤区域产生热量。临床试验证明，利用SPION将热磁疗法和减量放疗结合，治疗顺利性大大提高，且总存活期较Stupp方案更长。多种药物与SPION结合在治疗胶质瘤方面发挥作用。长春新碱是一种合适的抗肿瘤药物，但其神经毒性强、半衰期短和新陈代谢快，故临床应用受限。

　　利用SPION装载长春新碱，用人血白蛋白封装，与细胞膜CD133具有特异性亲和力的CD133mAb偶联，形成CD133mAb修饰的治疗性免疫磁性白蛋白微球，其通过CD133mAb的生物偶联特异性识别CD133表面抗原，具有良好的靶向性和抗肿瘤增殖能力。因此，SPION作为药物载体在未来有更多的可能性。

　　4其他

　　青蒿素及其类似物双氢青蒿素和青蒿琥酯只有在铁过量时才会对细胞产生毒性，具有抗肿瘤作用（抗血管生成和促凋亡作用）。低浓度的双氢青蒿素通过产生活性氧类增强替莫唑胺在大鼠胶质瘤细胞中的细胞毒性作用，表明双氢青蒿素对神经胶质瘤的化疗有益，且该机制可控制谷胱甘肽巯基转移酶的活性，起到对神经胶质瘤细胞的放射增敏作用。

　　研究发现，青蒿琥酯可以通过负调控神经胶质瘤中糖酵解和胆固醇合成的酶控制胶质瘤细胞的锚定非依赖性生长，主要减少甲羟戊酸途径中的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的表达，揭示了青蒿素抗癌的机制。5-氨基乙酰丙酸是血红素的天然代谢前体，可使荧光原卟啉Ⅸ（protoporphyrinⅨ，PpⅨ）在各种上皮组织，是癌性组织中合成和积累，以易于区分正常大脑和肿瘤组织。

　　研究显示，与传统神经导航引导手术相比，5-氨基乙酰丙酸引导手术在提高诊断准确性、提高患者生活质量及延长高危患者生存期方面更合适。铁螯合剂（去铁胺）可以增强PpⅨ在胶质瘤干细胞中的荧光作用，其机制是PpⅨ和Fe2+被亚铁螯合酶代谢生成血红素，铁的去除可能控制PpⅨ代谢过程，导致胶质瘤干细胞中PpⅨ的再次积聚。此外，血红素加氧酶1基因编码一种限制血红素降解的限速酶，其作为一种诱导保护基因来抵御细胞应激和氧化损伤。