异柠檬酸脱氢酶突变型高级别胶质瘤与预后相关的机制

　　异柠檬酸脱氢酶突变型高级别胶质瘤与预后相关的机制，Persons等2008年一次发现GBM病人中12%发生了异柠檬酸脱氢酶1基因突变。异柠檬酸脱氢酶1的作用是催化异柠檬酸氧化脱羧产生α-酮戊二酸（α-ketoglutarate,α-KG）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）。异柠檬酸脱氢酶突变后，其底物脱羧为2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate,2-HG），2-HG与α-KG形态结构相似，可竞争性控制α-KG依赖性脯氨酰羟化酶（prolyl hydroxylase,PHD）活性；PHD能下调低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factors-1α,HIF-1α）表达，PHD降低可直接促使HIF-1α表达升高，诱导血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表达上调，进而促进肿瘤发生。

　　对于高级别胶质瘤来说，异柠檬酸脱氢酶表型不仅影响肿瘤发生，还会因分子生物学特性不同而影响高级别胶质瘤病人的预后，通常异柠檬酸脱氢酶突变是高级别胶质瘤预后较好的标志。异柠檬酸脱氢酶突变可能通过以下3种机制影响高级别胶质瘤病人预后：①使异柠檬酸脱氢酶供能途径封锁，细胞处于惰性的低能态，肿瘤生长相对不活跃；②使NADPH含量下降，肿瘤细胞易受周围环境的氧化侵蚀，相对脆弱；③引起PHD失活后，肿瘤细胞的广泛甲基化容易发生致命性突变，也诱导细胞凋亡。