1型单纯疱疹病毒

　　HSV-1为大型双链DNA病毒，是常见的人类病原体，长期潜伏于人体内并有终身感染的可能。HSV-1病毒是嗜神经病毒，参与溶瘤的基因与神经毒性基因不同，允许肿瘤细胞有条件地复制和操纵溶瘤基因。HSV-1病毒的附加顺利特性是当tk基因完整时，其对阿昔洛韦和更昔洛韦敏感，从而提高该病毒用于临床试验的顺利性。

　　自1991年dlsptk病毒在恶性胶质瘤动物模型中取得成果后，又设计出多种HSV-1病毒突变体并用于降低神经毒性，同时保留其感染和裂解分裂活跃的肿瘤细胞的能力。这些减毒突变体包括删除双拷贝的γ134.5基因或将外源基因lacZ插入UL39基因，γ134.5基因编码受感染细胞蛋白34.5（ICP34.5），激活磷酸酶，再去磷酸化真核翻译起始因子2α（eIF2α），恢复受感染细胞蛋白（ICP）的合成，发挥神经毒性作用；删除γ134.5基因可移除部分延迟激活的转录本，预防病毒在较初感染后建立潜伏期。

　　UL39基因编码核糖核苷酸还原酶的大亚基ICP6，是神经元等有丝分裂后细胞复制所必需的。但在分裂旺盛的细胞中，UL39基因突变体在一些不同细胞状态下（如不分裂细胞或39.5℃以上高温）严重影响病毒复制，从而允许病毒有条件地持续进行复制。这种核糖核苷酸还原酶突变不仅能够限制病毒复制至分裂旺盛的细胞，同时可以增加病毒对阿昔洛韦的敏感性，进而提高药物的顺利性。

　　目前，已有3种HSV-1型溶瘤病毒株（包括HSV1716、G207、G47Δ）在胶质瘤患者中完成Ⅰ期临床试验，评价另2种HSV-1型溶瘤病毒株（包括M032和QNestin34.5）合适性和顺利性的临床试验正在进行中。

　　1）HSV1716

　　HSV1716（Seprehvir®，美国VirttuBiologics公司）是双拷贝神经毒性基因γ134.5缺失的1代溶瘤性HSV，可在旺盛分裂的细胞中选择性复制。较早的一项关于HSV1716的Ⅰ期临床试验纳入9例复发胶质瘤患者，于瘤内接种噬菌斑形成单位（PFU）高达100×103的HSV1716，治疗期间耐受性良好，未诱发单纯疱疹病毒性脑炎；4例患者治疗后生存24个月。

　　另一项针对HSV1716的Ⅰ期临床试验纳入12例恶性胶质瘤患者，予单次瘤内接种HSV1716（100×103PFU），治疗4~9天后于10例患者的肿瘤远隔部位检测到病毒DNA；5例检测到明显的HSV特异性IgG和IgM水平升高，表现出特异性免疫应答；3例经手术切除联合HSV1716治疗后达到平均2年的临床稳定期。

　　2）G207

　　G207为双拷贝γ134.5基因缺失并将外源性基因lacZ插入UL39基因从而使ICP6失活的HSV-1病毒突变体，支持病毒在旺盛分裂的细胞中有条件地复制，合适性在小鼠和非人类灵长类动物实验中得到较好的验证。2000年，Markert等一次报告G207治疗恶性胶质瘤的Ⅰ期临床试验结果，21例复发或进展期胶质瘤患者在标准治疗方案（较大水平手术切除辅以术后放射治疗）后接种G207，较低剂量为1×106PFU接种于单个肿瘤位点、较大剂量为3×109PFU接种于5个肿瘤位点，未见明显神经毒性反应和严重不良事件，8例治疗后1个月MRI增强扫描可见肿瘤体积缩小。

　　2009年，该项研究团队发表另一项Ⅰb期临床试验结果，6例胶质瘤患者共接种2次总剂量为1.15×109PFU的G207，治疗1个月内病情稳定，无明显不良事件和单纯疱疹病毒性脑炎，中位生存期为6.6个月；并在全部患者肿瘤样本中检测到编码HSVDNA聚合酶的病毒RNA，但未在血液或唾液中检测到病毒。

　　2014年，该项研究团队又公布一项较新的Ⅰ期临床试验，旨在探讨G207与放射治疗联合治疗复发胶质瘤的合适性，9例患者于放射治疗（5Gy）前24小时瘤内接种G207（1×109PFU），均耐受良好，治疗后中位生存期为7.5个月。

　　3）G47Δ

　　G47Δ是在G207中删除α47基因而构建的病毒突变体。目前已完成其治疗胶质瘤的Ⅰ期临床试验，但试验结果尚未见诸报道。此外，日本的一项关于G47Δ治疗残留或复发胶质母细胞瘤患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。