胶质瘤溶瘤病毒治疗的常见病毒

　　胶质瘤溶瘤病毒治疗的常见病毒，溶瘤病毒分为具有复制能力的溶瘤病毒和复制缺陷型病毒载体。其特点是病毒特异性感染肿瘤细胞并通过释放病毒后代诱导肿瘤细胞溶解，还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞，同时保留周围正常的脑组织；并且已经在早期临床试验中证实了其顺利性。

　　1单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus-1，HSV-1）

　　由于HSV-1天然的嗜神经性，一次报道经基因改造的HSV-1就是于胶质瘤溶瘤病毒研究中。为了实现在肿瘤组织中保持合适的溶瘤活性，同时在正常组织中溶瘤活性较小化，已经研究了许多遗传修饰或缺失。如ICP6（由μl39基因编码）是非分裂细胞中DNA合成所需的病毒核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase，RNR）的大亚基，尽管其对于活跃分裂肿瘤细胞进行病毒复制不是必需的；然而μl39的缺失诱导HSV-1在活跃分裂细胞中高水平复制。

　　另一方面，由HSV-1携带的34.5基因编码的蛋白是dsRNA依赖性蛋白激酶R（protein kinase R，PKR）途径的负调控因子，并且通过恢复真核起始因子2（eukaryotic initiation factor-2，eIF-2）（蛋白质合成中的重要因子）的活性使病毒在正常细胞中复制，否则就会被PKR所控制。

　　由于胶质瘤细胞中的组成型活性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），使γ34.5缺失的HSV-1能够克服功能缺陷并复制，但在正常细胞中不会复制。除了这些特定的遗传修饰外，还包括其他一系列改进，如ICP47额外缺失逆转了主要组织相容性复合物（major histocompatibility complexes，MHC）Ⅰ类分子的抗原负载活性的控制作用，导致溶瘤性HSV-1诱导肿瘤特异性的免疫应答反应。

　　2腺病毒

　　较常见的腺病毒载体来自于人类腺病毒5型（human adenovirus5，hAd5）。已知该病毒的纤维旋钮通过识别细胞表面的柯萨奇病毒和腺病毒受体从而决定其靶细胞。然而，由于胶质瘤细胞表面缺乏上述受体从而对hAd5感染具有抗性，这就限制了hAd5病毒载体的临床应用。

　　溶瘤腺病毒Delta-24-RGD，是以腺病毒5型为基础进行改造的一种溶瘤腺病毒；由于其E1A区缺失24bp碱基，可以在RB基因突变的肿瘤细胞内复制。有研究使用病毒的Fiber部分进行RGD（arginine-glycine-aspaartic acid，RGD）修饰，修饰后的病毒可以与细胞表面的整合素（intergrin）αvβ3和αvβ5结合并相互作用使病毒进入细胞，提高了病毒的感染性。

　　在一项Ⅰ期临床试验中，一次性将这种经过改造的腺病毒（Delta-24-RGD）直接注射到25例手术和其他治疗后胶质母细胞瘤复发患者的肿瘤中，结果显示20%的患者存活了3年或更长的时间。这是溶瘤病毒诱导直接溶瘤效应和抗肿瘤免疫反应的一个临床相关研究报道。

　　3呼肠孤病毒

　　呼肠孤病毒是一类无包膜的dsRNA病毒，可通过结合大量表达的唾液酸受体和结合粘附分子（adhesion molecule，AM）合适感染大多数人类细胞，而不会引起任何严重的并发症。尽管呼肠孤病毒不具有细胞选择性，但由于丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase，MAPK/ERK）信号通路通常在肿瘤中高度活化并控制PKR功能，因此可以在包括神经胶质瘤在内的肿瘤细胞中选择性地复制。其肿瘤细胞限制性复制能力使呼肠孤病毒成为溶瘤病毒治疗中一种有希望的高效溶瘤病毒。此外，较近的研究表明呼肠孤病毒疗法联合常规分次放疗（fractionated radiotherapy，FRT）和化疗显示出协同作用。

　　4麻疹病毒（measles virus，MV）

　　麻疹病毒是一类具有包膜的ssRNA病毒，众所周知MV引起麻疹并且会导致脑炎。MV的两种主要蛋白在脑胶质瘤治疗中具有较高溶瘤特异性。MV的趋向性是由血凝素（hemagglutinin，H）糖蛋白与宿主细胞受体（如连接蛋白-4和CD46）的亲和力决定的。H糖蛋白与CD46受体有高度亲和力，在胶质瘤等肿瘤细胞中大量表达；而F蛋白介导细胞与细胞的融合，诱导细胞凋亡。

　　由于其致病性，具有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）表达的高度减毒的麻疹病毒株-Edmonston菌株（MV-Edm）已在胶质瘤中显示出潜在的治疗效果。此外，已经开发出转基因MV，以重新靶向HGG中的表面肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）；如EGFR变异体Ⅲ（EGFRVⅢ）或高亲和力IL-13结合的跨膜蛋白IL-13受体2（IL-13R2）。

　　5脊髓灰质炎病毒（poliovirus，PV）

　　脊髓灰质炎病毒是一类具有包膜的ssRNA病毒，是引起脊髓灰质炎的高度特异性人类病原体。由于其对CD155［也称为脊髓灰质炎病毒受体（poliovirus receptor，PVR）或nectin样分子-5（Necl-5）］的结合亲和力引起的嗜神经性，已被用于治疗HGG。此外，在翻译水平上进行基因改造，即将PV基因组中的内部核糖体进入位点（IRES）序列替换为人类鼻病毒2型（human rhinovirus 2，HRV2）增强了肿瘤特异性，并使PV的致病性较小化。

　　研究显示该嵌合PV严格地复制并且在胶质瘤细胞中具有溶瘤作用，通过删除编码衣壳蛋白的基因改造PV复制子，使得病毒仅经历单个裂解循环。这种非致病性的病毒复制在体内外胶质瘤细胞中都显示出了溶瘤活性。

　　6其他病毒

　　新城疫病毒（newcastle disease virus，NDV）是一种已被证实在大多数禽类中具有高致病性的ssRNA病毒，但通常仅在人类中引起轻度喉炎和结膜炎。虽然NDV的特异性溶瘤作用已被研究证明，但其相应的机制尚不清楚。痘苗病毒（vaccinia virus，VV）是一种大型的、具有包膜的双链DNA病毒，其在作为天花疫苗使用中已被证明减毒VV是顺利的。虽然VV主要用于基因治疗和免疫治疗，但有许多研究表明其具有较好的肿瘤选择性溶瘤活性，并且在一项Ⅰ期临床试验中证明了其顺利性。