STAT3与脑胶质瘤的关系

　　STAT3与脑胶质瘤的关系，STAT3同样是STATs家族成员之一，其编码基因位于17号染色体上，较初因其在IL－6（interleukin－6）介导的炎症反应中能够转录一组靶基因而被关注。

　　STAT3蛋白大约由770个氨基酸组成，有STAT3α、STAT3β、STAT3γ和STAT3δ四种变异体，STAT3α是STAT3主要存在形式，有705位的酪氨酸磷酸化位点和727位的丝氨酸磷酸化位点，普遍认为STAT3信号传导通路与细胞的增殖、分化及凋亡密切相关，该通路持续激活可导致细胞异常增殖和恶性转化，目前被定义为癌基因。国内张煜等发现STAT3在胶质瘤中广泛表达，而在瘤周组织及正常组织中的表达通常较低或不表达。

　　研究表明，许多肿瘤组织包括胶质瘤、肝癌及腺癌细胞中STAT3及其下游基因，如细胞周期蛋白D1（cyclinD1）、c－Myc、Bcl－2、Bcl－xl和VEGF等，常显示异常表达或活性增强，从而使细胞生长失控，控制肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤血管生成，参与肿瘤免疫逃逸，控制免疫功能，较终导致恶性肿瘤的发生和发展。

　　1促进存活和增殖作用

　　许多研究表明控制STAT3途径可导致抗凋亡基因产物如Survivin、Bcl－xl、Bcl－2和Mcl－1低表达，并且细胞周期调节物如c－Myc、cyclinD1和cyclinE同样低表达。通过控制细胞周期和细胞凋亡的调节剂，控制STAT3活性后肿瘤细胞死亡增加，这些充分解释了STAT3控制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞的增殖功能。

　　较近的证据一致认为STAT3的生物学功能归因于除Y705酪氨酸磷酸化之外的翻译后修饰，包括赖氨酸甲基化和乙酰化以及727位点丝氨酸磷酸化（pSTAT3－S727），主要为pSTAT3－S727，由于STAT3活性已通过靶向pSTAT3－Y705或基因沉默或STAT3二聚体形成被调节，对pSTAT3－S727在STAT3调节细胞方面的研究尚不充分。S727磷酸化是通过蛋白激酶C（PKC）家族成员的丝氨酸/苏氨酸激酶如PKC－ε调节，同时MAP激酶途径下游的其他激酶也被报道参与STAT3－S727磷酸化，并且较近表明pSTAT3－S727的生物学功能和调控取决于细胞类型和细胞分化状态。

　　综合考虑目前的数据，很明显STAT3在许多细胞过程的控制中起关键作用，然而，pSTAT3－Y705和pSTAT3－S727在这些过程中的贡献仍不清楚，根据目前知识，可以推测一些基因只被pSTAT3－Y705和pSTAT3－S727中的一个或两个所优先调节，在涉及磷酸化的情况下，它们的作用可以是一致或不一致的。Xu等发现敲除PKCε后pSTAT3－S727和Bcl－xl的表达减弱，但另一个STAT3下游靶标的Bcl－2的表达无明显减弱，作者推测敲低PKCε可能影响通过互相补偿调节Bcl－2表达的信号通路，也有学者推测，因为敲低PKCε不会影响pSTAT3－Y705，所以它可能维持了Bcl－2的表达，当然以上推测都有待于进一步验证。

　　据报道microRNA－506（miR－506）和microRNA－519a（miR－519a）可作为肿瘤控制剂，通过靶向STAT3mRNA并降低STAT3靶基因的表达来控制神经胶质瘤细胞增殖。

　　综上，STAT3主要通过pSTAT3－Y705和pSTAT3－S727这两种激活方式促进肿瘤细胞的存活和增殖。

　　2迁移和侵袭作用

　　JAK/STAT3活化是胶质瘤进展和侵袭的重要因素，即STAT3信号直接调节MMP－2和9的表达，进而促进肿瘤侵袭和转移。国外学者Cho等在研究壳二孢对胶质瘤迁移和侵袭时发现壳二孢控制JAK2和STAT3磷酸化、STAT3DNA结合活性的核易位进而控制癌细胞迁移和侵袭，该研究充分证实了STAT3在胶质瘤迁移和侵袭中的重要作用，在较近的一项肝癌细胞的研究中显示，通过控制STAT3信号，同样控制了肝癌细胞的侵袭和生长。

　　3免疫逃避作用

　　研究发现活化的STAT3可通过干扰自身和适应性免疫系统来促进癌细胞逃避免疫监视。肿瘤细胞通过质膜相互作用和释放细胞因子如IL－6、8、10和PGE－2腺素，激活STAT3诱导胶质瘤细胞逃避免疫监视。也有报道，胶质瘤细胞中激活STAT3可阻断树突细胞的分化、成熟功能，控制T细胞增殖，此外，较近一项研究表明胶质瘤干细胞通过IL－6、10激活STAT3信号通路，进而激活肿瘤巨噬细胞中B7－H4表达，B7－H4在肿瘤微环境中围绕基质和侵入边缘可能通过阻断T细胞功能诱发肿瘤细胞逃避免疫监视。

　　另外，也有研究报道缺氧也可引起神经胶质瘤诱导的免疫控制，且可能被STAT3控制剂阻碍或逆转，表明使用STAT3控制剂在胶质瘤免疫治疗中的可能性。然而，控制STAT3并不能阻止IL－6诱导的朗汉斯细胞分化免疫控制，就表明STAT3激活不是胶质瘤诱导的免疫耐受的机制，因此，有学者提出STAT3和p38MAPK途径的联合控制作为协同抗癌免疫治疗方法。

　　4血管生成作用

　　在U87MG中发现通过pSTAT3－Y705激活STAT3后VEGF高表达，而敲除STAT3基因后，见肿瘤细胞生长缓慢甚至凋亡，提示STAT3通过VEGF调控胶质瘤血管生成。同时，胶质瘤中血管生成伴随VEGF－A诱导的内皮细胞中钙蛋白酶控制剂（CAST）下调，CAST的下调触发μ－钙蛋白酶诱导SOCS3蛋白水解和随后刺激VEGF－C转录的STAT3超活化，诱导的VEGF－C和VEGF－A在血管生成中起到协同作用。因此，将STAT3的调节整合到抗血管生成治疗策略中可能有意义，因为它的作用，至少部分是作为上游调节因子，不仅与血管生成有关，还与自噬和缺氧诱导的生物效应有关。国外已用抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗以及VEGFR的化学控制剂用于治疗复发的脑胶质瘤患者，但是在顺利性和生存期延长方面没有达到预期目标。