麻醉药对脑胶质瘤的影响

　　1镇静催眠药

　　在胶质瘤细胞研究中，Lu等的研究结果显示，咪达唑仑通过阻碍信号转导与转录激活因子3的激活抑制大鼠C6胶质瘤细胞中IL-6释放，因而指出咪达唑仑保障机体免疫功能，进而阻碍肿瘤细胞增殖。然而，有研究者发现咪达唑仑通过减少胶质瘤患者肿瘤瞬时受体电位Melastatin7型通道表达抑制肿瘤增殖，咪达唑仑具有血脑屏障通透性，靶向作用于该通道。Isakovic等研究发现，将胶质瘤细胞暴露于地西泮24h后，免疫荧光可见细胞质内酸性囊泡数量增多，细胞流式检测结果显示发生自噬细胞增多，所以地西泮具有杀伤胶质瘤细胞功能。研究者培养用硫喷妥钠预处理的胶质瘤细胞，实验结果显示胶质瘤细胞迁移能力、MMP2活性及细胞活性显著降低，起到抑制肿瘤发展作用。

　　2阿片类镇痛药

　　阿片类镇痛药广泛用于围手术期及癌症镇痛治疗，但其抑制机体免疫功能导致肿瘤增殖。临床研究中于术后给予吗啡，结果发现患者T细胞增殖受到持续抑制。芬太尼通过抑制自然杀伤细胞的杀伤活性，阻碍机体免疫系统发挥作用，并且与其剂量相关。术中应激及阿片类药物应用引起淋巴细胞释放内源性阿片肽增多，应用阿片拮抗剂可抑制手术所致淋巴细胞活性降低、自然杀伤细胞杀伤作用下降和Y干扰素产生减少，表明免疫抑制与阿片肽及其受体有关。也有研究认为吗啡缓解术后疼痛，保护细胞介导免疫反应且降低肿瘤复发风险。

　　在胶质瘤细胞研究方面，阿片受体在癌细胞中表达，吗啡等阿片样物质能够通过直接激活受体来调节癌细胞的生长、增殖和/或凋亡。近期研究人员发现吗啡具有抗氧化作用。Almeida等发现，通常镇痛剂量的吗啡有助于最大限度减轻暴露在过氧化氢中的C6胶质瘤细胞氧化应激反应，说明吗啡具有抗氧化的保护作用。该研究团队指出以往文献中引起氧化应激神经损害的吗啡用量远高于治疗用量。所以提出假设高剂量的吗啡可能是促氧化的，而治疗剂量将具有显著抗氧化作用。

　　吗啡抗氧化作用的分子机制有4种可能性：直接清除活性氧自由基、恢复谷胱甘肽水平、调节还原型辅酶II氧化酶活性以及结合阿片受体发挥作用。然而，有报道指出治疗剂量吗啡引起肿瘤细胞血管内皮生长因子表达量升高，促进血管生成；当吗啡剂量>10μmol/L时才会引起血管内皮生长因子表达量下降，表现抗肿瘤作用。在吗啡浓度>20mg/L时，其上调p53mRNA表达水平，并下调肿瘤细胞中的Bcl-2mRNA表达量，从而促进肿瘤凋亡。

　　瑞芬太尼是可以活化NMDA受体的临床麻醉药，该受体信号激活糖原合酶激酶-3β，糖原合酶激酶部目前被认为是癌症治疗靶点。Xu等研究证实瑞芬太尼可通过激活糖原合酶激酶-3β诱导C6胶质瘤细胞凋亡，而且该作用具有浓度及作用时间依赖性，这为瑞芬太尼可能用于恶性胶质瘤临床治疗提供基础。

　　由此可见阿片类药物对胶质瘤的影响十分复杂，由于缺乏相关在体实验及临床研究佐证，目前对其认识仍存在较大分歧。

　　3静脉麻醉药

　　静脉麻醉药是癌症患者术中常用药物，通过抑制中枢神经系统功能达到麻醉效果。动物研究中证实，氯胺酮通过抑制自然杀伤细胞活性增加肿瘤转移风险，可导致肿瘤转移的风险升高2.5倍以上，它通过阻滞β肾上腺素能受体，抑制后者激发免疫系统兴奋。肿瘤生长和侵袭转移常伴有肿瘤细胞缝隙连接减少及功能下降，而缝隙连接可增强放疗或化疗对肿瘤细胞的毒性作用。有文献指出，依托咪酯引起胶质瘤细胞连接蛋白43组成缝隙连接功能降低，减弱放化疗对胶质瘤细胞的杀伤作用。

　　在临床上，丙泊酚全身麻醉目标血浆浓度是3~8g/L，丙泊酚在该浓度范围内可有效抑制癌细胞侵袭能力。丙泊酚通过抑制基质MMP表达减弱肿瘤细胞侵入和扩散的能力，具有阻止肿瘤转移复发的作用。另外，丙泊酚抑制HIF产生，对癌症患者远期预后有积极的影响。本课题组在2016年发现，丙泊酚引起大鼠C6胶质瘤细胞活力降低、侵袭细胞数量减少和迁移率下降，其机制与RNA的腺苷脱氨酶2（adenosine deaminase acting on RNA2，ADAR2）-a-氨基-3-羟基-5-甲基4-异恶唑丙酸（amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPA）受体GluR2通路有关。正常脑组织大部分AMPA受体含有GluR2亚基，而胶质瘤细胞GluR2内化，缺失GluR2的AMPA受体对Ca2+通透。

　　Ca2+通透性AMPA受体与胶质瘤的发生发展密切相关，上调含GluR2亚基AMPA受体可抑制肿瘤细胞增殖与侵袭。编辑ADAR2可调节胶质瘤细胞周期并调控细胞生长。ADAR2是调节GluR2表达的重要上游蛋白，ADAR2活性下降或缺少时GluR2内化，表达Ca2+通透性AMPA受体。因此ADAR2-AMPA受体GluR2通路是决定胶质瘤细胞侵袭能力和转移的关键环节。

　　4吸入麻醉药

　　近期发现吸入麻醉药诱导免疫感受态细胞（如自然杀伤细胞和人类T细胞）的凋亡，因而促进肿瘤转移。吸入麻醉药引起肿瘤细胞产生HIF-1α，造成血管生成，导致不良结果。肿瘤细胞利用表达HIF促进自身存活。HIF的上调与肿瘤严重程度、肿瘤转移和化疗耐药性具有直接的相关性，这已经被诸如膀胱癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、卵巢癌和恶性黑色素瘤病例所证实。另外，使用吸入麻醉药后机体内活性氧水平上调，这是其上调HIF的另一途径。HIF-1过表达引起神经胶质瘤预后不良。该作用表现为肿瘤内大量血管生成以达到防止自身缺氧和增加氧气扩散的目的，进而加快肿瘤进展。因此可以推断吸入麻醉药可能通过该机制引起胶质瘤转移侵袭。

　　然而，离体实验中细胞活性及ATP检测结果发现，异氟醚通过降低胶质瘤细胞中ATP水平诱导DNA损伤并造成神经毒性作用。七氟醚可上调胶质瘤细胞IL-6及活性氧自由基释放量，引起胶质瘤细胞凋亡。

　　5局部麻醉药

　　神经阻滞常用于临床麻醉，其优势包括：患者处于清醒状态、麻醉后恢复快、术后镇痛使用简便以及医疗费用低。多年以来文献报道已经证实局部麻醉在减轻肿瘤转移方面较全身麻醉更佳，从而具有良好的远期预后。单独使用局部麻醉或与全身麻醉联合可通过减轻术中应激反应、维持免疫系统功能抑制手术后肿瘤复发。

　　Lu等证明在U87-MG神经胶质瘤细胞系中，利多卡因可以诱导线粒体膜电位升高以及促进细胞凋亡，该反应具有剂量依赖性。利多卡因通过激活瞬态受体电位阳离子通道亚家族V成员1（transient receptor potential cationic channel subfamily v member1,TRPV1）基因增加细胞内Ca2+浓度，引起线粒体膜电位升高造成U87-GM胶质瘤细胞系的凋亡。TRPV1，瞬态电压受体家庭成员之一，是由TRPV1基因编码的蛋白质。当TRPV1通道蛋白被激活时，它们主要引起Ca2+流入，以增加细胞内Ca2+浓度的形式调节相应的生理功能或病理机制。研究表明，TRPV1在疼痛的产生和疼痛敏感性增强的病理过程中起重要作用。此外，Leffler等证明，代表性局部麻醉药物利多卡因，激活TRPV1，并导致背根神经节细胞内Ca2+浓度增加，导致细胞内钙超载，造成细胞凋亡。

　　因此，虽然手术仍然是脑胶质瘤的主要治疗手段，但其相关的神经内分泌应激反应加上免疫抑制对肿瘤长期预后具有不利影响。由于在随访过程中，患者往往只能询问神经外科医师，他可能不知道麻醉剂产生的影响，麻醉医师只能集中在围手术期术内短期安全性，无法注意到麻醉药物和技术对于胶质瘤患者长期预后影响。因而，可能造成所使用的麻醉药物抑制或引起肿瘤转移复发，为解决这一问题，要求麻醉医师与神经外科医师增强合作，加强胶质瘤患者术后麻醉随访。

　　虽然大多数静脉内（除了丙泊酚）和吸入麻醉药通过不同的机制引起手术后肿瘤转移复发，但局部麻醉药和丙泊酚通过保持机体免疫功能以及减弱神经应激反应表现为保护作用。然而，在推断这些研究的结果之前需要更多支持证据，以及更多临床试验支撑。根据British Journal of Anaesthesia研讨会关于癌症和麻醉的共识声明，麻醉或镇痛技术可能影响癌症转归，但目前没有足够的临床实践证据支持该结论。