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突变致瘤机制IDH1/2。

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2021-11-15 15:37 |

  现代分子生物学普遍认为,细胞中信息的表达不仅受到DNA序列的遗传调节,还受到表观遗传调节,即在核苷酸序列不变的情况下,基因的表达水平和功能也会发生变化,可以产生遗传表型。与IDH1/2突变相关的表观遗传修饰改变包括DNA和组蛋白异常甲基化。由于2-HG在结构上与α-KG相似,可竞争性抑制α-KG依赖性酶,包括10-11移位(teneleventranslocation、TET)蛋白家族TET2和组蛋白赖氨酸去甲基化酶,在DNA和组蛋白去甲基化过程中起着重要作用。因此,IDH1/2突变可导致DNA和组蛋白异常高甲基化,从而导致表观遗传异常修饰变化,影响某些相关基因的转录表达,进而导致肿瘤的发生。缺氧性诱导因子-1α(hypoxia-induciblefactor1α,HIF-1α)在肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用,它能激活下游60多种靶基因转录,如血管内皮生长因子,促进红细胞素,糖酵解酶等,使肿瘤细胞适应低氧环境,促进肿瘤生长。HIF1-α亚基上的脯氨酸残基在正常氧分压条件下被α-KG依赖性脯氨酰羟化酶羟基化,导致泛素化和蛋白酶降解。有学者证实,2-HG可以竞争抑制α-KG依赖脯氨酸羟化酶的活性,导致细胞内HIF-1α水平升高,诱发肿瘤。

突变致瘤机制IDH1/2。

  相反,Koivunen等发现2-HG可以激活另一个脯氨酸-4-羟化酶,从而促进HIF-1α泛素化降解,降低细胞内HIF-1α水平。此外,IDH1/2突变可导致分化相关基因的高甲基化,从而抑制肿瘤细胞的分化,使肿瘤细胞停留在低分化状态;2013年成功开发了IDH1/2突变的小分子抑制剂。研究证实,这种小分子抑制剂可以抑制肿瘤的生长,促进相关分化基因组蛋白的去甲基化,进而诱导肿瘤细胞的分化。有趣的是,体外低剂量抑制剂处理IDH1/2突变胶质瘤细胞可以抑制其生长,但胶质瘤细胞DNA高甲基化状态没有改变,也没有诱发肿瘤细胞分化,这意味着逆转IDH1/2突变胶质瘤高甲基化表型并不是抑制其生长所必需的。IDH1/2突变引起的其他未知变化可能在肿瘤增殖过程中发挥重要作用。

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