低级别胶质瘤相关癫痫发病机制

　　癫痫是由复杂原因引起的中枢神经系统功能障碍综合征，也是脑肿瘤的重要症状之一。脑肿瘤的癫痫发病率因肿瘤的位置、组织类型和病理分类而异。其中，胶质瘤，是低级胶质瘤，是癫痫发作的主要原因。关于低级胶质瘤相关性癫痫，临床医生关注的是如何实现术后无癫痫生存，即癫痫预后；对于高级胶质瘤相关性癫痫，这些患者往往伴有其他严重的肿瘤压迫症状，术后生存期短。因此，这些患者的手术目标是减少肿瘤细胞，即肿瘤学预后。

　　低级别胶质瘤相关癫痫发病机制

　　脑肿瘤相关性癫痫的发病机制与多种因素有关，具体机制因肿瘤的不同组织类型而异，如胶质神经元来源性肿瘤(Glioneuronaltumor、GNT)容易引起的原因可能与肿瘤本身有关，GNT本身包含一种独特的兴奋性异常增加的神经细胞，这种细胞可能与癫痫的产生直接相关。颅内脑电图显示，节细胞胶质瘤(Ganglioglioma)和胚胎发育不良的神经上皮肿瘤(dysembryoplasticnepithelialtumor)具有独自导致癫痫发作的能力。

　　在大多数情况下，肿瘤致病过程中还有其他因素，如局部缝隙连接(communicationjunction)表达上调，影响肿瘤周围的神经元网络，从而导致肿瘤周围的组织；部分患者伴有局灶性皮质发育不良(focalcorticaldysplasia，FCD)也可导致癫痫，在较新的FCD分类中，伴有胶质或胶质神经元肿瘤(glialorglioneurtumor)的FCDI类型分别分为FCDIIIB类型。

　　低级别胶质瘤没有内在的神经元成分，因此其致性是肿瘤通过间接作用对周围神经元网络进行渗透和介导。脑磁图、头皮脑电图和三维脑电图表明，胶质瘤患者的癫痫波放电始于肿瘤周围的皮层。目前认为可能导致癫痫的两个因素可分为肿瘤本身癫痫和微环境癫痫。

　　脑肿瘤本身致癫痫：假设肿瘤引起的占位效应或水肿通过降低局部皮层灌注压引起的周围皮层缺血反应，快速生长的高级胶质瘤通过介导血管增生引起的急性组织损伤（如出血或坏死）引起癫痫发作。此外，神经元和神经胶质细胞缺失的结构重组、功能性传入神经阻滞、反应性星形胶质细胞增生、神经元、轴突、突触可塑性等变化，导致控制通路功能下降和兴奋通路功能增强，导致癫痫。该机制在高级胶质瘤快速生长的发病机制中占有更高的权重。

　　微环境癫痫：肿瘤周围神经通路的兴奋性变化是癫痫的另一个重要原因。兴奋性递质谷氨酸的增加和控制性递质γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid、GABA）降低了打破局部微环境的兴奋性-控制平衡，导致癫痫的发生。目前，胶质瘤中发现谷氨酸含量增加，氯离子代谢异常引起的GABA信号通路的变化可能在其中发挥更重要的作用。

　　一般情况下，细胞外氯离子浓度远高于细胞内氯离子浓度，中间神经元释放的GABA通过激动突触后膜的GABA受体激活氯离子通道，导致氯离子细胞内流，使神经元超较化，产生控制性突触后电位。多项研究表明，氯离子在突触后膜氯离子通道激活时，会导致外向电流减少，甚至变成内向电流，较终导致GABA控制信号减弱甚至逆转为兴奋信号，从而导致癫痫发作。细胞内氯离子的积累主要与NA+/K+/2Cl-同向转运体1(NKCC1)和K+/Cl-同向转运体2(KCC2)的表达变化有关。NKCC1是布美他尼敏感的氯离子内向转运体，肿瘤旁皮质细胞的表达浓度明显高于其他皮质细胞。较近的动物实验研究表明，布美他尼具有的抗癫痫作用；KCC2是一种K+/Cl-同向转运体，主要用于排出氯离子，KCCC2表达，在GABA信号通道的变中也起着重要作用。

　　研究表明，控制小鼠部分皮质神经元的KCC2表达足以诱发小鼠的癫痫活动。较新研究表明，谷氨酸介导的KCC2表达下降在胶质瘤相关性癫痫中起着重要作用。研究已经证实，各种类型的胶质来源肿瘤细胞可以释放兴奋性毒性谷氨酸。研究表明，BRAF600E突变和IDH1突变可能与胶质瘤相关性癫痫有的相关性。

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