长链非编码RNA在神经胶质瘤的研究进展

　　长链非编码RNA在神经胶质瘤的研究进展，胶质瘤是中枢神经系统中较常见原发性脑肿瘤。胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）又是其中恶性程度较高的一种，中位生存期少于15个月。基因组研究显示GBM携带多种分子与遗传信息改变，如MGMT启动子区甲基化等。而研究发现长链非编码RNA在多种中枢系统疾病（包括胶质瘤）的病理生理及转归中起关键作用。本研究列举几种与胶质瘤发生、发展密切相关的长链非编码RNA。

　　1.HOTAIR

　　在多种原发性和转移性肿瘤细胞中，HOX转录反义RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）的表达水平上调，而将其敲除后细胞恶性转化趋势会得到明显缓解。在GBM中HOTAIR表达量明显升高，与不良预后相关，HOTAIR通过表观修饰调控基因表达，参与肿瘤发生、发展过程，可通过促进DNA甲基化来控制PTEN基因，控制抗增殖、促凋亡基因GFD15表达；还可与甲基转移酶PRC2和赖氨酸特异性去甲基化酶协同调控基因表达，促进肿瘤发生。

　　控制HOTAIR可使胶质瘤细胞周期阻滞，侵袭能力降低。HOTAIR表达由cmyc激活进而推进肿瘤发展，与胶质瘤分级、分子亚型和预后相关，并被认为是影响胶质瘤预后的一个独自因素。随着近年对HOTAIR在胶质瘤中机制研究的深入，发现HOTAIR可在胶质瘤中扮演更多角色，控制细胞中HOTAIR表达，可能为胶质瘤治疗提供一个新方法。

　　2.RNDE

　　结直肠肿瘤差异表达基因（colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE）位于人染色体16q12.2，在发现之初被认为是一种在结直肠癌高表达且具有生物标记功能的长链非编码RNA，随后发现其是在胶质瘤中表达量上调程度较高的长链非编码RNA。CRNDE与肿瘤分级、肿瘤细胞生长与迁移密切相关。与HOTAIR相似，CRNDE可通过调控表观遗传修饰影响基因表达，如组蛋白甲基化。

　　较新研究报道：CRNDE可通过与miRNA和多种信号通路相互作用，调控胶质瘤干细胞，且与胶质瘤干细胞表型相关的表皮生长因子（EGFR）基因扩增关系密切。由于EGFR表达程度与肿瘤分化程度呈负相关，而CRNDE高表达的胶质瘤中发现EGFR受体过度表达，由此表明：其与EGFR通路调控胶质瘤干细胞之间具有密切关系。

　　3.H19

　　H19是一个位于染色体11p15.5的父系印记基因，在人类和啮齿动物胎盘中高表达，在进化中高度保守，出生后即处于失活状态，但在大多数组织类型来源的肿瘤中重新表达。H19编码1条约2.3kb长且不包含任何已知开放阅读框的转录本。与其他mRNA一样，H19通过核糖核酸聚合酶Ⅱ转录运送到胞质内。

　　近年研究发现：H19在几种不同的人类脑肿瘤中有着不同作用：脑膜瘤中存在H19基因缺失，而在髓母细胞瘤内发生H19双等位基因表达。H19及其衍生物miR-675与胶质瘤病理分级呈正相关，miR-675还可通过钙连蛋白13影响肿瘤侵袭。此外，H19还可调节在星形胶质细胞瘤形成过程中起关键调控作用的信号蛋白GLI1，而GLI1又与肿瘤细胞增殖侵袭、病理级别和复发率呈正相关。

　　4.MEG3

　　MEG3（Maternally Expressed Gene 3）位于染色体14q32.2，是1个长度约1.6kb长链非编码印记基因。与前述诸多长链非编码RNA不同，MEG3是一种在正常脑组织高表达且能够延长GBM病人生存期的肿瘤控制长链非编码RNA。MEG3是胶质瘤发生、发展过程的重要调节因子，其表达能够控制胶质瘤细胞生物学行为。过表达MEG3可通过阻碍MDM2与p53相互作用，从而控制胶质瘤细胞增殖、促进细胞凋亡。此外，在MEG3基因敲除小鼠中，证实其可通过VEGF通路调节大脑血管生成，并在临床一些无功能垂体腺瘤中发现MEG3表达失活。可见，作为胶质瘤中一种肿瘤控制长链非编码RNA，MEG3仍存在许多潜在功能作用，有待进一步挖掘。