人源肿瘤组织异种移植模型在脑胶质瘤中的应用及研究进展

　　人源肿瘤组织异种移植模型在脑胶质瘤中的应用及研究进展，脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤，其中GBM恶性程度最高。尽管有许多积极的治疗方案，但是GBM仍然是致命的脑肿瘤。为实现有针对性的治疗方案，开发新的治疗脑肿瘤策略是一个紧迫的任务，复制胶质母细胞瘤人源肿瘤组织异种移植模型并在该人源肿瘤组织异种移植中进行相应的研究必不可少。为实现更好的个性化治疗策略和了解发病机制，需要从GBM模型和足够数量的肿瘤材料来进行详细的分子水平和功能分析，以便为GBM患者确定最佳的治疗方案。

　　WILLIAM等用替莫唑胺、依维莫司、索拉非尼、盐霉素及贝伐单抗或伊立替康单药治疗5种不同的GBM人源肿瘤组织异种移植模型（每组5只），对照组用生理盐水处理；5例人源肿瘤组织异种移植模型中有4例对替莫唑胺单药敏感，只有1例表现出内在耐药；抗VEGF抗体贝伐单抗治疗效果良好，均为阳性；应用拓扑异构酶抑制剂伊立替康3例有效；mTOR抑制剂治疗对2例有效；多激酶抑制剂索拉非尼对1例有效，而盐霉素对所有病例均无影响；此外，所有经过实验处理的人源肿瘤组织异种移植模型都通过面板测序分析可能的相关突变，涉及48个癌症相关基因的212个靶区。

　　GUPTA等将28例GBM人源肿瘤组织异种移植作为原位异种移植体（每组8～10只），比较替莫唑胺与替莫唑胺/卡铂联合使用的疗效，结果是替莫唑胺和卡铂的联合使用与单独使用替莫唑胺相比较，联合应用能延长GBM模型的存活时间，从而进一步得出卡铂对MGMT启动子甲基化的肿瘤有促进作用。

　　KARPELMASSLER等研究表明，小分子抑制剂WP1130（一种干扰USP9X功能的去泛素酶抑制剂）会降低已复制成功的GBM人源肿瘤组织异种移植和干细胞样胶质母细胞瘤细胞的细胞活力，表明靶向去泛素酶治疗胶质瘤可行、有效。MICHELHAUGH等复制胶质瘤和转移性脑肿瘤（来自肺癌和乳腺癌）的移植瘤小鼠模型，用18F-FETrp和11C-AMT对离体1～7d荷瘤小鼠进行PET动态扫描；比较2种示踪剂的生物分布和肿瘤小型单层水泡（SUVs），证明用18F-FETrp与11C-AMT这两种示踪剂进行PET扫描在小鼠模型中的生物分布的典型表现有一定的不同。因此，在脑胶质瘤方面也是一个很有价值的研究工具，用于脑胶质瘤临床前药物测试、新药开发及个体化药物筛选，也可进行分子生物学和影像学的研究。研究发现，结直肠癌、胰腺癌患者与相应的人源肿瘤组织异种移植模型对西妥昔单抗和吉西他滨表现出相同的反应。

　　葛晓梅等研究裸鼠皮下移植复制胃癌人源肿瘤组织异种移植模型，并在该模型上进行化疗药物药效学评价，证明人源肿瘤组织异种移植模型为胃癌的基础研究和药物开发提供更多工具。孙梦熊等复制性骨与软组织肉瘤患者来源移植瘤模型，将成瘤的人源肿瘤组织异种移植小鼠分组，每组3只。不同组别给予不同的化疗药物，根据化疗药物的特点给药，通过T/C计算抑制率，比较得出人源肿瘤组织异种移植模型敏感药物及不敏感药物，并与对应的患者用药情况进行比较，证实人源肿瘤组织异种移植模型对化疗的敏感性与临床实际疗效具有较好的相符合性。其中，阿帕替尼、安罗替尼、索拉菲尼及多西他赛对人源肿瘤组织异种移植模型敏感，抑制肿瘤的生长。

　　BERTOTTI等发现，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）抑制剂西妥昔单抗用于47例结肠癌人源肿瘤组织异种移植模型，有效反应率为10.6%，与结肠癌患者用药相似。因此，根据个体化人源肿瘤组织异种移植模型对药物的反应，临床医生可以为患者选择并确定最佳的治疗方案或对治疗方案进行优化，而研究人员可以进行新药的开发。人源肿瘤组织异种移植模型在药物筛选研究中扮演重要角色，又有助于对肿瘤相关分子标志物的研究。

　　ZHANG等在胃癌人源肿瘤组织异种移植模型中进行西妥昔单抗实验，约30%人源肿瘤组织异种移植模型肿瘤显示部分或完全消退。从分子生物学、RNA转录水平、组织学水平及EGFR途径相关基因突变的检查等方面，探究西妥昔单抗处理胃癌人源肿瘤组织异种移植模型后EGFR的表达水平和突变情况，发现对该药物有反应的人源肿瘤组织异种移植模型具有更高水平的EGFR表达。

　　方天等复制肺癌人源肿瘤组织异种移植模型，用免疫组织化学方法检测原代组织和F3代组织标本内P63、napsinA及TTF-1表达水平的差异性。P63蛋白在肺鳞癌患者及其人源肿瘤组织异种移植模型癌细胞中强烈表达。在肺腺中极少数表达（<５%）。NapsinA蛋白在肺鳞癌患者及其第3代人源肿瘤组织异种移植模型癌细胞中呈阴性表达，但在肺腺癌的表达与之相反。TTF-1蛋白在肺鳞癌及腺癌患者癌细胞和其第3代人源肿瘤组织异种移植模型癌细胞中表达不同，鳞癌呈阴性表达，而肺腺癌呈强阳性表达。

　　WU等成功复制食管鳞癌人源肿瘤组织异种移植模型，并证实分子靶向药赫赛汀能抑制人表皮生长因子受体2高表达的食管鳞癌小鼠肿瘤生长。因此，可以通过人源肿瘤组织异种移植模型，评估分子生物学特性、检测生物标志物，进行肿瘤相关分子的研究。随着生物库或人源肿瘤组织异种移植肿瘤生物样本库的建立，将使肿瘤的精准医疗将变成现实。科研人员已经利用人源肿瘤组织异种移植模型验证多种已经发现的癌症敏感性生物标志物，如野生型KRAS的结直肠癌及肺癌分别对西妥昔单抗和厄洛替尼敏感。