药物治疗侵袭性垂体腺瘤

　　1.侵袭性泌乳素腺瘤的药物治疗。

　　多巴胺受体激动剂(DA)是治疗垂体腺瘤最常用的药物。溴隐亭、卡麦角林等多巴胺受体激动剂是治疗泌乳素腺瘤的一线药物。目前多巴胺受体激动剂的作用机制是与垂体前叶泌乳素腺瘤细胞膜上的2型受体结合，从基因转录水平阻断泌乳素表达，抑制垂体前叶泌乳素腺瘤细胞的增殖，缩小肿瘤体积。

　　即使腺瘤压迫视交叉出现视觉异常，通过DA治疗减少肿瘤体积一般也能满足患者的日常视觉功能。因此，DA已成为泌乳素垂体腺瘤的首选。目前，代表性药物有溴隐亭、卡麦角林等。

　　溴隐亭。

　　它是一种半合成麦角生物碱多巴胺受体激动剂，可以减少催乳素的合成和分泌，减少肿瘤体积，延缓肿瘤细胞的生长。经过多年的临床应用，溴隐亭催乳素瘤的治疗已被证明是安全有效的，是有生育要求的非侵入性催乳素瘤患者的首选。溴隐亭催乳素微腺瘤控制率可达80%~90%，大腺瘤控制率可达70%。2006年国际垂体学会催乳素瘤诊治指南建议溴隐亭是催乳素瘤患者的首选，尤其是年轻女性。

　　二卡麦角林。

　　作为麦角生物碱衍生物，是一种选择性D2多巴胺受体激动剂。与溴隐亭相比，卡麦角林对泌乳素的控制、排卵周期的恢复、肿瘤的控制率(包括激素水平和肿瘤体积)以及患者的耐受性都更好。卡麦角林等研究发现，与其他类型的多巴胺受体激动剂相比，卡麦角林可以控制泌乳素水平，减少肿瘤体积。因此，卡麦角林是DA类药物治疗侵袭性泌乳素垂体腺瘤患者的首选。然而，该药物尚未被批准用于临床。服用该药物成本高，可能会出现影响二尖瓣、主动脉瓣和三尖瓣的心脏瓣膜疾病，导致血液反流。卡麦角林治疗帕金森病时可能会出现血液反流，此时剂量是治疗泌乳素瘤的10倍。因此，心脏瓣膜反流的临床风险可能与剂量有关。

　　药物治疗侵袭性生长激素腺瘤。

　　在功能性垂体腺瘤中，生长激素腺瘤的发病率仅次于泌乳素腺瘤。手术切除生长激素微腺瘤的限制率可达80%以上。然而，手术对侵袭性生长激素腺瘤的有效控制率仅为30%左右。高生长激素分泌患者的死亡率是正常生长激素水平患者的3~0倍。因此，虽然手术治疗是目前生长激素腺瘤的首选治疗方法，但不宜简单手术治疗侵袭性生长激素腺瘤，必须结合化疗或放疗。

　　药物的目的是缓解或消除肿瘤的压迫症状，改善异常激素分泌引起的症状，恢复患者的正常激素水平。目前生长激素腺瘤患者药物治疗生化治愈的理想标准是随机GH小于5μg/L，OGST后GH小于0μg/L，年龄和性别调整后IGF-1达到正常值。目前主要包括生长激素类似物、多巴胺受体激动剂和生长激素拮抗剂。

　　生长激素类似物(SSA)

　　生长激素受体(SSTR)包括1~5亚型，正常垂体组织细胞主要表现为SSTR-5。生长激素腺瘤主要表现为基因转录和蛋白质翻译水平的SSTR-2和SSTR-5。当SSA与SSTR结合时，激活抑制性G蛋白，抑制腺苷酸环化酶，进而抑制腺垂体生长激素的分泌。研究将侵袭性生长激素腺瘤的术前应用与直接手术组的术后激素控制和手术效率进行了比较，发现SSA的术前应用明显优于直接手术组。对于单次或多次手术无法实现生化缓解的生长激素腺瘤患者，治疗应以长期生长激素类似物为主。

　　一般情况下，严重并发症或侵袭性生长激素腺瘤体较大的患者应首选生长激素类似物治疗。以奥曲肽为例，奥曲肽是治疗生长激素腺瘤最常用的生长激素类似物，主要与肿瘤的SSTR-2相结合。因此，SSTR-2的数量决定了使用该药物的疗效。皮下注射50μg奥曲肽后，1h内生长激素分泌受到抑制，3h达到最低分泌，维持时间约6~8h。使用奥曲肽后，约71%的患者GH水平降低，93%的患者IGF-1降低，50%~66%的GH水平正常，66%的IGF-1水平正常，约30%的患者治疗明显降低。许多症状，包括头痛，在治疗后几周内得到缓解。

　　多巴胺受体激动剂(DA)

　　从分子学的角度来看，生长激素腺瘤仍有更多的D2多巴胺受体表达，因此有可能使用DA治疗生长激素腺瘤。结合Sandret等分析结果，卡麦角林使48%的患者GH水平低于5μg/L，使34%的患者IGF-1水平正常。与生长激素类似物相比，虽然只对少数患者有效，但价格低廉，服用方便。因此，DA类药物是生长激素腺瘤患者不可替代的选择，尤其是同时分泌泌乳素的生长激素腺瘤患者。

　　生长激素拮抗剂(GHRA)

　　培维索孟是一种竞争性GH受体拮抗剂，因为它与生长激素受体(GHR)的结合能力明显强于GH，破坏了GH-GHR结合后的信号传导过程。它只能作用于GH受体，减轻高生长激素的症状，因此对肿瘤本身的异常生长和生长激素的高分泌没有抑制作用。目前已有研究表明，97%的患者经过12个月以上的治疗，IGF-1可以恢复到正常水平；然而，生长激素腺瘤的体积没有明显变化。因此，培维索孟只是生长激素腺瘤患者抵抗生长激素类似物时的替代治疗。

　　联合治疗。

　　生长激素腺瘤患者的药物治疗应明确各种药物的优缺点，结合患者自身情况，扬长避短，确定个体化治疗方案。生长激素腺瘤患者对单一药物治疗的抵抗力或耐药性的增加大大降低了药物的疗效。Giustina等研究报告SSA联合GHRA适用于SSA单一治疗无效时。联合用药可以减少单一药物的剂量，降低治疗成本，在一定程度上减少药物的不良反应。DA和GHRA的联合治疗不仅可以减少两种药物的使用，而且DA服用方便，价格也低于单独的GHRA治疗。联合用药可以弥补生长激素拮抗剂抗肿瘤作用的不足。如上述，GHRA单药治疗不能减少肿瘤体积，SSA和GHRA的联合治疗可以减少约19%的生长激素腺瘤患者的肿瘤体积。