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科普:胶质母细胞瘤的发民与研究

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2021-12-28 10:59 |

  胶质母细胞瘤细胞向周围正常大脑扩散是胶质母细胞瘤生物学的主要治疗挑战。研究表明,胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭伴随着干细胞标志物的表达,患者的预后可以根据这些标志物进行预测。因此,特别是侵入性胶质母细胞瘤表型的干预措施是非常可取的。然而,胶质母细胞瘤细胞渗透特性的分子机制尚不清楚。此外,开发能够将胶质母细胞瘤细胞渗透到正常组织的体外模型也是一个挑战。

  不同患者来源的GSC系统产生独特的迁移模式和肿瘤细胞的入侵和增殖程度。dasilvia等。将患者来源的胶质母细胞瘤球体与早期老鼠胚胎干细胞来源的脑器官共同培养。胶质母细胞瘤球体自发地附着在类器官上,然后融合并侵入脑组织。与神经祖细胞相比,胶质母细胞瘤细胞具有更大的迁移能力,更有效地渗透到大脑器官的内层。

  在免疫缺陷小鼠海马的单侧定位中注射了来自类器官的肿瘤细胞,这些小鼠在几个月内开始死亡。来自类器官的肿瘤细胞沿血管扩散,HE染色显示出广泛的侵袭性和核多形性,类似于胶质母细胞瘤的生物学特征。肿瘤细胞病变区域显示出广泛的Ki-67表达,CD31强染色证明肿瘤有高度的血管生成,并显示胶质母细胞瘤肿瘤干细胞(SOX2和GFAP)标记。证明类器官来源的胶质母细胞瘤s具有人类肿瘤的所有致癌潜力和特征。综上所述,类器官模拟胶质母细胞的侵袭具有时间优势,移植效率高,渗透性强,保留了驱动突变的关键表达。这为进一步研究胶质瘤的潜在机制和后续治疗提供了良好的平台。

  药物筛选和个性化治疗。

  目前,常规体外培养筛选临床活性药物和其他干预措施的能力非常有限,尤其是胶质母细胞瘤。而且胶质母细胞瘤诊断后生存时间短,需要及时、实用的疾病模型和药物检测平台。2D筛查预测临床活性药物识别能力差的重要原因是肿瘤与正常组织微环境和细胞之间的相互作用无法模拟。类器官可以作为基于个体患者肿瘤特征的及时有效的个性化治疗研究平台。

  将辐射和化学制剂包括替莫唑胺(TMZ)、EGFR抑制剂吉非替尼(gefitinib)、丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂曲米替尼(trametinib)、哺乳动物雷帕霉素靶点(MTOR)抑制剂埃弗雷莫斯(everolimus)对GBOS进行处理,结果表明,不同肿瘤标本来源的GBOS对不同药物治疗的反应是异质的,靶向治疗的疗效在很大程度上与肿瘤的突变状态和通道富集相一致。这些结果证明了GBOS对个性化药物治疗的快速反应和功能测试的价值。

  用化疗药物和辐射处理GLICO,结果表现为细胞活力下降。与2D环境相比,GLICO微环境中同一基因GSC系统的生长比传统2D条件下药物和辐射诱导的基因毒性应激具有更高的抵抗力,类似于体内的结果。这说明GLICO在提高体外治疗筛选预测效率方面的潜力。

  免疫治疗。

  随着癌症免疫治疗在临床实践中发挥着越来越重要的作用,一些研究报告表明,患者来源的肿瘤器官可以用来模拟这种新疗法的效果。Jacob和其他CAR-T细胞与GBO同培养与EGFRVII+肿瘤细胞有特定反应的CAR-T细胞,发现它们对携带EGFRVII突变的GBOs表现出特殊作用:CAR-T细胞增殖,表达EGFRVIII的细胞减少,而对EGFR+EGFRVIII-肿瘤细胞没有杀伤作用。证明GBO在利用内源性靶点快速检测抗原特异性CAR-T细胞治疗反应方面的实用性。

  通过气液界面(ALI)建立了患者来源的肿瘤器官,并与含有内源性、同基因的肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor-infiltratinglymphocytes、TIL)共同增殖,TIL完全保留了原有的肿瘤T细胞受体谱。结果表明,ALI器官再现了PD-1依赖的免疫检查点,阻断了PD-1激活的肿瘤抗原特异性TIL引起的肿瘤细胞毒性。这种基于ALI器官的方法测试了个体抗PD-1治疗的可行性,对于个体化PD-1抑制胶质瘤的治疗非常重要。

  另一项研究表明,肿瘤器官和外周血淋巴细胞的共同培养可以获得肿瘤反应性T细胞。这种T细胞不识别自身健康的器官或组织,但对肿瘤细胞有很强的细胞毒性作用。该平台还可以评估肿瘤细胞对T细胞介导的杀伤敏感性,可以扩展到分析免疫治疗过程中不同时间点的疗效。对于最初对免疫治疗方案有反应但最终面临肿瘤复发的胶质瘤患者,基于复发前后匹配的肿瘤和血样,提供了一个有价值的工具,可以分析复发的潜在原因,帮助开发驱动耐药通路的药物,提高肿瘤对T细胞攻击的敏感性。

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