胶质瘤治疗方法：对胶质瘤干细胞微环境免疫控制的治疗方法

　　对胶质瘤干细胞微环境免疫控制的治疗方法。通过增强肿瘤特异性抗原表达来促进抗肿瘤免疫反应，达到治疗效果的研究一直备受关注。较近的研究表明，肿瘤干细胞免疫微环境中存在控制免疫反应的机制，干扰免疫系统的监测。免疫检查点在免疫控制的肿瘤干细胞微环境中起着关键作用。干预这些免疫检查点已经成为肿瘤免疫治疗的重要目标，其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和细胞程序性死亡蛋白1(PD1)是重要的治疗目标。CTLA-4，又称CD152，是T细胞的负调节因子，与T细胞亲和力高，导致其耗尽，控制其活化。

胶质瘤治疗方法

　　PD1表达在各种免疫细胞中，如活化T细胞、B细胞、NK细胞和树突状细胞。许多研究表明，高表达的PD1和配体PDL1可以在各种恶性肿瘤组织中检测到，这与T细胞的耗尽有关。两者的相互作用可以明显控制活化T细胞的IFN-γ分泌，使T细胞无功能。CTLA-4控制肿瘤免疫反应的作用已经明确，说明抗CTLA-4治疗可以缓解T细胞的控制作用，从而支持抗肿瘤免疫反应。外周淋巴细胞CTLA-4的表达水平下降可以好转胶质瘤患者的预后。

　　胶质瘤进展期患者调节性T细胞(Treg)中的PD1表达增加，胶质瘤微环境浸润淋巴细胞中的PD1表达增加，PD1轴在促进肿瘤进展和免疫逃逸过程中起着关键作用。因此，在包括胶质瘤在内的恶性肿瘤中，阻断PD1信号转导通道可能是挽救免疫控制和维持抗肿瘤免疫反应的合适途径。对胶质母细胞瘤微环境中免疫控制的研究一直是神经肿瘤学的热点。

　　胶质瘤中与肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)和小胶质细胞对肿瘤有明显的促进作用。这两种细胞的功能严重依赖于集落刺激因子1受体(CSF1R)，阻断CSF1R，在胶质瘤动物模型和胶质瘤患者中表现出良好的疗效。M2型TAMs可以促进肿瘤微环境下胶质瘤的进展。当以CSF1R控制剂为目标时，TAMs可以切换成具有抗肿瘤作用的M1型。PLX397是一种可以通过血脑屏障的CSF1R控制剂，可以减少TAMs和小胶质细胞在肿瘤微环境中的募集。

　　另一种CSF1R控制剂BLZ945能控制肿瘤过程，提高肿瘤模型中荷瘤动物的存活率。经BLZ945治疗，M2TAMs标志物表达水平降低，控制肿瘤促进能力。虽然控制CSF1R提供了有前途的治疗策略，但研究表明，激活PI3K、胰岛素样生长因子-1及其受体(IGF-1/IGF-1R)的信号转导通路可能对GSF1R控制剂有耐药性。因此，GSF1R控制剂和PI3K的联合应用可以延长胶质瘤患者的总生存期。

　　虽然胶质瘤免疫治疗中各种免疫检查点的研究一直受到高度重视，但PD1和CTLA-4一直是较受研究的分子，临床试验证明其对胶质瘤的作用是合适的。目前，抗PD1抗体Nivolumab较受关注，但其在胶质瘤治疗中的疗效有限。免疫检查点控制剂和标准治疗方案的联合应用可以在程度上好转部分胶质瘤患者的生存期、预后和药物不良反应。此外，我们研究小组的早期研究也表明，TAMs可以被胶质瘤干细胞诱导并恶性转化，成为胶质瘤干细胞组织重构过程中的重要组成部分。这种恶性转化的免疫细胞也构成了胶质母细胞瘤高度异质性的细胞学基础。