诱导多能干细胞在神经系统肿瘤中的应用——胶质瘤

　　诱导多能干细胞在神经系统肿瘤中的应用，神经系统肿瘤仍然是较难治疗的肿瘤之一。中枢神经系统肿瘤在全身肿瘤死亡中九。基于干细胞神经元定向分化的方法为疾病建模和再生医学领域提供了独特的平台。模拟胚胎干细胞转化为神经干细胞的策略可以将诱导多能干细胞分化为NSCs。因此，基于iPSC策略制备患者特异性NSCs可能是未来中枢神经系统肿瘤治疗的有价值的临床工具。

　　神经干细胞固有的肿瘤趋势和跨越血脑屏障的能力，使其能够选择性地靶向肿瘤部位。NSCs作为一种运输工具，被设计成表达各种抗癌物质，包括前药激活酶、凋亡诱导剂、抗体和溶瘤病毒。NSCs可携带各种治疗药物，转移到原发性或侵袭性脑肿瘤，降低实体肿瘤体积，延长荷瘤小鼠的生存期。

　　随着较近新临床试验的启动，细胞毒性NSC疗法成功治疗人类癌症的潜力接近现实，从而促进神经干细胞在神经系统肿瘤治疗中的广泛应用。

　　神经胶质瘤

　　胶质瘤是成人中枢神经系统中较常见的原发性恶性肿瘤。国际卫生组织根据恶性程度将其分为I~IV级，其中胶质母细胞瘤(glioma、GBM)被认为是IV级胶质瘤，在全部类型的脑肿瘤中增殖和入侵能力较高。目前，GBM的标准治疗是联合放疗和化疗。

　　在过去的几十年里，尽管有许多治疗药物，但GBM的存活率并没有提高，这在很大水平上是由于癌症的侵袭性、渗透性和疾病的异质性。为了好转GBM的治疗，许多研究探索了好转GBM药物治疗的新策略。IPSC来源的工程细胞毒性NSCs是GBM治疗较有前途的策略之一。

　　NSCs介导酶/前药治疗:神经干细胞可以在肿瘤病变中释放前药活化酶，将非活性前药转化为肿瘤毒性药物。在过去的20年里，50多种不同的酶/前药组合被测试以增强其功效。

　　(1)CD/5-FC疗法一次将细胞毒性NSC治疗GBM领域推广到人体临床试验中。该试验应用于NSC系统(HB1.F3)，通过逆转录病毒转导表达CD(胞嘧啶脱氨酶)和亚克隆，CD将5-FC(5-氟胞嘧啶)转化为5-FU(5-氟尿嘧啶)。在本研究中，CD-NSCs颅内灌注用于复发性高级胶质瘤患者的肿瘤切除或活检。试验发现，CD-NSCs以5-FC剂量依赖的方式在大脑中局部产生5-FU，没有发现CD-NSCs引起的剂量限制毒性(DLT)，证明了NSCs靶向脑肿瘤和局部化疗的初步顺利性和概念验证。本研究为基于NSC的脑肿瘤治疗的临床试验奠定了基础。

　　(2)在NSCs介导的羧酸酯酶(CE)/伊立替康(CPT-11)治疗中，CE可将前药CPT-11在肿瘤局部转化为活性代谢物SN-38，SN-38是一种合适的拓扑异构酶I控制剂。较近，该酶/前药的临床试验已经启动(ClinicalTrials.gov标识码NCT02192359)，主要讨论静脉注射伊立替康联合表达羧化酯酶(CE)的人NSC是否也适用于复发性GBM患者。

　　NSCs介导的溶瘤病毒治疗:溶瘤病毒(oncolyticviruses，OV)治疗是GBM有前途的治疗策略。截至目前，已有7种菌株在GBM治疗的临床试验中进行了研究。与传统的减毒病毒不同，OVS有可能在癌症中有条件地复制细胞。这种复制较终导致肿瘤细胞溶解，释放新病毒感染邻近肿瘤细胞。OV疗法可以较大限度地杀死肿瘤细胞。目前，通过这种传播方式，该治疗方法已进入临床试验阶段。

　　对于新诊断的胶质瘤患者，NSC、替莫唑胺(TMZ)和放-survin-pk7)、替莫唑胺(TMZ)和放疗的一次临床试验正在进行中(clinicaltrials.govidentifirNCT03072143)，主要目的是探讨crad-survin-pk7的顺利性和较大剂量。

　　神经干细胞介导的治疗性蛋白质分泌:神经干细胞可以通过整合载体转导，从而稳定释放抗癌蛋白，通过细胞间隙连接介导的旁观者效应诱发肿瘤细胞凋亡，但对正常细胞没有影响，其中较常用的药物是与肿瘤坏死因子相关的凋亡配体(TRAIL)。EHTESHAM等用NSCs-TRAIL治疗胶质瘤模型小鼠，发现能合适诱导胶质瘤细胞凋亡，降低模型小鼠肿瘤体积，对正常组织无毒。

　　此外，体外研究发现，与可溶性TRAIL相比，NSCs表达膜结合TRAIL(NSCs-MTRAIL)更容易使U87胶质瘤细胞凋亡，蛋白酶体控制剂硼替佐米可以增强这种抗肿瘤作用。同时，体内研究也证明，NSCs-MTRAIL的治疗可以提高胶质瘤模型小鼠的存活率，硼替佐米可以进一步好转小鼠的存活率。

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