儿童脑干胶质瘤化疗

　　1儿童脑干低级别胶质瘤化疗

　　1993年至2013年，在密歇根大学接受治疗的25例儿童脑干低级别胶质瘤的中位年龄为6岁，治疗包括手术切除、放疗和化疗，10年无进展生存时间（progression-free survival，PSF）为71%，总生存率为100%，研究结果显示了儿童脑干低级别胶质瘤存活率极高。许多儿童脑干低级别胶质瘤进行手术就足够，而放疗通常用于手术后病情进展的患者。手术是儿童脑干低级别胶质瘤的首选治疗方案，化疗可用于复发性或不能手术的患儿。化疗也适用于年龄较小、可能发生手术并发症以及家庭不接受放射治疗的患儿。此外，儿童放疗的副作用日益受到关注，因此化疗被广泛应用于儿童脑干低级别胶质瘤的一线治疗，其目标是稳定肿瘤生长，降低分次放疗的长期发病率。

　　1一线细胞毒药物

　　长春新碱和卡铂是一线化疗方案，化疗失败后没有标准的挽救化疗方案。Ronghe等报道了16例不能切除或复发的儿童脑干低级别胶质瘤，中位年龄为4.2岁，均接受长春新碱和卡铂的化疗。在中位随访时间为57个月时，所有的儿童均存活，11例（68%）儿童肿瘤无进展（1例完全反应，8例部分反应及微小反应，2例病情稳定），研究结果表明该化疗方案对不能切除或复发的脑干低级别胶质瘤有效。这些结果强化了化疗在治疗这些肿瘤中的作用，特别是避免幼儿长期放疗潜在的后遗症，避免手术并发症高的侵袭性手术。

　　2分子靶向药物

　　1例儿童脑干低级别胶质瘤接受了次全切除和放疗，6个月后MR提示肿瘤进展，病理证实BRAFV600E突变，患者开始使用威罗菲尼维持治疗6个月，6个月后脑MRI显示肿瘤大小减少＞70%，然后停用威罗菲尼后3个月脑MRI显示肿瘤进展，威罗菲尼以相同的剂量重新治疗，治疗2个月后肿瘤大小减小＞80%。该病例报告表明威罗菲尼对携带BRAFV600E突变的儿童脑干低级别胶质瘤是潜在的治疗策略。使用小分子BRAF抑制剂进行治疗复发性脑干低级别胶质瘤和其他小儿低级别胶质瘤是目前临床试验的主题。

　　3贝伐珠单抗

　　以贝伐珠单抗为基础的化疗方案对幕上儿童低级别胶质瘤有效，但停药后几乎所有肿瘤再次进展，并需注意蛋白尿、关节炎、嗜睡等3级以上的不良反应及警惕远期毒性。以贝伐珠单抗为基础的治疗方案对儿童脑干低级别胶质瘤的有效性，有必要进行更大规模的前瞻性研究来确认这些结果。该方案不可作为儿童脑干低级别胶质瘤的一线化疗方案，需谨慎用药。

　　2儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤化疗。

　　弥漫性内生型脑桥胶质瘤主要出现在儿童中，占所有儿童脑肿瘤的15%~20%。它是儿童脑肿瘤的主要死因。中位生存期小于1年，诊断后2年以上儿童存活率低于10%。在过去的30年里，这种不良预后没有改变。儿童DIPG的渗透性和解剖位置使其不适合手术治疗。越来越多的化疗方案被证明无助于改善DIPG的预后，包括常规用于幕上胶质瘤的标准化疗药物替莫唑胺。放疗是儿童DIPG的标准治疗。虽然它能显著改善儿童的治疗状况，但通常在6~9个月后复发并迅速进展。过去，研究认为，全身化疗或靶向药物在儿童DIPG中的治疗失败是由于完整血脑屏障的存在，导致药物输送不足，最终药物实际上没有达到肿瘤部位。

　　2.1传统细胞毒药。

　　一项临床研究包括25例儿童DIPG、16例儿童接受卡莫司汀、顺铂和大剂量甲氨蝶呤的BSG98治疗；9例接受厄洛替尼、西仑吉肽、尼妥珠单抗和长春新碱的靶向治疗。研究表明，放疗前化疗的BSG98方案可以更好地改善DIPG患者的生存。Sirachainan对12例儿童DIPG进行放疗和替莫唑胺化疗，放疗后继续使用替莫唑胺维持化疗生存时间为(13.5±3.6)个月，1年生存率为(58.0%±14.2%)。

　　2.2分子靶向药物化疗。

　　VEGF和PDGF通路在脑胶质瘤中非常重要。研究表明，VEGF和PDGF通路的靶向治疗可能有利于高级胶质瘤。儿童DIPG原发性肿瘤和细胞系对达沙替尼表现出敏感的基因特征。达沙替尼可以减少儿童DIPG肿瘤细胞的增殖、入侵和诱导凋亡。卡博替尼作为单一药物治疗对儿童DIPG没有强烈的抗肿瘤作用，但与单一药物相比，卡博替尼和达沙替尼的结合可以抑制肿瘤的进展。

　　Broniscer使用凡德他尼和达沙替尼联合放疗治疗儿童DIPG。研究结果表明，凡德他尼和达沙替尼的结合并没有改变DIPG儿童的不良预后。近日，一项临床前研究通过DIPG儿童取出肿瘤组织，建立了DIPG原位异种移植的鼠标模型，进行了RNA-seq分析，建立了集成计算模型，验证了儿童DIPG对帕比司他的敏感性。实验最终表明，帕比司他是儿童DIPG的潜在治疗策略。

　　Hennika认为帕比司他是一种针对人类DIPG和鼠DIPG肿瘤细胞的有效靶向药物，但不显著影响H3.3-K27M突变体肿瘤小鼠的存活率，可能与帕比司他的毒性有关，也可能通过联合治疗降低药物剂量来提高疗效。帕比司他在DIPG肿瘤细胞中的分布高于正常脑组织，这可能是由于血脑屏障的结构完整性受损，使帕比司他能够穿透血脑屏障并治疗肿瘤。脑胶质瘤是一种血管密集型肿瘤，非常依赖于血管生成。

　　肿瘤血管生成抑制剂不同于其他抗肿瘤药物。它针对基因功能稳定的血管内皮细胞，可以抑制肿瘤的恶化和转移。因此，理论上，这些药物不产生耐药性，是治疗肿瘤的理想药物。因此，抗血管生成药物可以抑制肿瘤血管的生长，这可能对儿童DIPG的治疗有效。41例儿童DIPG根据抗血管生成方案进行治疗。首先，放疗与拓扑替康结合，然后抗血管生成三种药物，包括沙利度胺、泊苷和塞来昔布。12个月的总生存率为61%，24个月的总生存率为17%研究的中位总生存期为12个月。在以往的研究中，儿童DIPG的中位总生存期为8~11个月，12个月的总生存率为20%~50%，24个月的总生存率为3%~20%。研究结果表明，接受抗血管生成方案的儿童DIPG具有良好的总生存率和药物耐受性。

　　贝伐珠单抗2.3。

　　在一项回顾性分析中，17例进展性儿童DIPG接受了贝伐珠单抗治疗，16例改善了影像学和临床症状，总效率为94.1%，12周(0~72周)，6个月(1~19个月)。研究最终表明，进展性儿童DIPG在贝伐珠单抗治疗中是有效的，但治疗后总生存时间没有太大改善。儿童含有贝伐珠单抗的方案，成人DIPG和高级胶质瘤是可行和安全的，但对儿童DIPG患者没有生存益处。贝伐珠单抗治疗儿童DIPG的临床效果较差，可能是因为血脑贝伐单抗不能转移到肿瘤微环境或VEGF表达不足。

　　2.4新一代烷化剂-替莫唑胺。

　　替莫唑胺是一种低毒性烷化剂，能有效穿过血脑屏障。一项前瞻性研究包括15例儿童DIPG，中位随访时间为15个月，其中13例儿童死亡，2例儿童肿瘤进展。这项研究表明，放疗联合替莫唑胺并不能改善儿童DIPG的预后。一些学者将替莫唑胺应用于放疗后的儿童DIPG。研究表明，与简单的放疗儿童相比，它对儿童DIPG的预后没有帮助，只会增加化疗的毒性。因此，建议不要在儿童DIPG化疗中常规使用替莫唑胺。

　　3儿童脑干非DIPG高级胶质瘤化疗。

　　儿童脑干非DIPG高级胶质瘤的发病率较低。目前，他们对此类疾病的分子特征知之甚少，预后差，没有统一的化疗方案。Klimo认为脑干非DIPG高级胶质瘤预后不好，可能需要为此类患者选择最大的肿瘤细胞减灭术。