胶质瘤放化疗敏感性：胶质瘤缺氧微环境的放化疗敏感性

　　胶质瘤缺氧微环境的放化疗敏感性。当正常组织氧张力低于生理需求时，会引起缺氧适应性反应，有助于修复细胞损伤。在许多实体瘤中，胶质母细胞瘤(glioblastoma和GBM)是血管化程度最高的恶性肿瘤。血管网结构异常导致肿瘤血液供应紊乱，进而形成肿瘤缺氧微环境。缺氧被认为是肿瘤血管生成的主要驱动力，与胶质瘤的侵袭性和放化疗的敏感性密切相关。解释肿瘤缺氧微环境调节的细胞通路是创新胶质瘤治疗方法和提高放化疗敏感性的关键。缺氧诱导因子(hypoxinduciblefactors，HIFs)是无氧微环境中肿瘤血管生成的关键因素。作为转录调节因子，HIF-1和HIF-2有独特的靶基因，但HIF-3的靶基因尚不清楚。

　　HIF-1调节缺氧的急性适应性反应，而HIF-2和HIF-3在慢性缺氧时表达能力提高；当HIF-1表达水平下降时，HIF-2和HIF-3表达能力增加，内皮细胞慢性缺氧可诱导HIF-1向HIF-2和HIF-3信号转换。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β组成的异二聚体转录，其活性主要取决于HIF-1α的表达水平。研究表明，HIF-1α反义转录在GBM细胞放射处理后增加，而HIF-1α主要通过调节Bax.Bcl-2和caspase-7表达来增强GBM细胞的放射抵抗力。

　　鉴于HIF-1α在胶质瘤放化疗抵抗中的重要性，靶向HIF-1α的治疗已成为胶质瘤治疗的策略。HIF-1α抑制剂和高压氧明显增强了鼠胶质瘤模型放射治疗的敏感性，其机制可能与降低谷胱苷肽、抑制HIF-1α及其下游基因(VGEF.GLUT-1.GLUT-3)表达有关，最终导致胶质瘤细胞抗氧化能力下降。

　　基质金属蛋白酶-2(matrixmetaloproteinase，MMP-2)可降解多种细胞外基质，诱导血管生成，进而促进肿瘤的侵袭和转移。最近的研究表明，杜仲中的总黄酮可以抑制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭，而放疗和杜仲明显增强了放疗引起的细胞凋亡。其机制是杜仲抑制了HIF-1α/MMP-2的表达，从而增强了GBM细胞的放射敏感性。替莫唑胺是GBM的首选化疗药物，克服TMZ的耐药性是近年来研究的热点。

　　Tang等利用HIF-1α基因敲除U251细胞株研究TMZ化疗敏感性时发现，HIF-1α基因表达的降低增强了TMZ的细胞增殖、入侵/迁移抑制、凋亡诱导和促分化作用，从而增强了U251细胞对TMZ的敏感性。分子机制分析证实，TMZ可以显著提高6-氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguaneDNA-methyltransferase、MGMT)和Notch1通路的基因表达，这种基因表达的上升作用可以通过HIF-1α基因敲除而消失。此外，研究表明，缺氧环境下Notch1信号通路的激活显著增强了HIF-1的转录活性，而HIF-1α敲除显著降低了Notch1通路激活诱导的糖酵解，表明Notch1通路和HIF协同调节糖酵解信号通路，进而影响肿瘤细胞的干性和治疗敏感性。

　　Bazzoni等。证实TMZ的耐药性与Notch1的上调有关，而Notch作为信号调节通道的中心，与HIF-1α.PI3K/AKT.NF-B.STAT3和Wnt/β-catenin有关，这些通道共同参与肿瘤细胞的分化、增殖和存活。Luo等鼠体内外研究发现，HIF-1α在RNA干扰沉默后异位移植胶质瘤的放疗效果明显增强，放疗敏感性的增加与Cdc2.CyclinB1和Bcl-2基因表达调节有关，表明HIF-1α基因沉默联合放疗通过细胞周期和凋亡相关信号通道的调节增强了胶质瘤的放疗效果。因此，HIF-1α表达水平与胶质瘤放化疗的敏感性密切相关，HIF-1α通道可作为调节胶质瘤放化疗敏感性的有效靶点。