异甘草素抗胶质瘤有什么作用？

　　胶质瘤中异甘草素的抗癌机制主要包括诱导自噬、促进细胞凋亡、影响细胞周期、诱导细胞分化和控制细胞增殖、控制肿瘤细胞转移和入侵、抗肿瘤细胞的多重耐药性等。

　　1、诱导自噬机制

　　自噬是一种广泛存在于真核细胞中的保守进化过程，与细胞的正常增殖过程和疾病的发生发展密切相关。作为一种类型的程序性死亡，它与凋亡相互作用，参与细胞的稳定状态维持和疾病的发生过程。研究发现，自噬也可以从细胞周期、凋亡相关因素、肿瘤形成过程和肿瘤血管生成等方面影响肿瘤的发生和发展。

　　姜拓之等研究发现，经异甘草素处理的SHG44脑胶质瘤细胞可在透射电镜下看到SHG44细胞内出现自噬小泡和自噬溶酶体；在荧光显微镜下，可以看到自噬和凋亡相关蛋白质的免疫荧光颗粒；与自噬相关的LC3-I/I比增加。异甘草素可以诱导SHG44细胞自噬影响胶质瘤细胞和剂量。

　　2、促进细胞凋亡机制

　　细胞凋亡是基因控制的细胞主动死亡过程，又称细胞程序性死亡，其形态特征是染色质固化、核破裂、细胞浓缩和凋亡小体。由磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)组成的PI3K/Akt信号通路在肿瘤进展中起着重要作用。该通道的一些成分突变后可以诱导细胞转化，也可以诱导肿瘤细胞的增殖或凋亡，这也与肿瘤的入侵和转移密切相关。

　　周国胜的研究发现，异甘草素可以通过降低抗凋亡蛋白Akt磷酸化程度来促进U87胶质瘤细胞凋亡。姜拓之等研究发现，异甘草素可以通过降低抗凋亡因子Bcl-2和提高相关因子Caspase-3来促进SHG44人脑胶质瘤细胞凋亡。Zhou发现异甘草素通过半胱天冬酶和诱导线粒体死亡来促进U87细胞凋亡。邓云秋用不同浓度的异甘草素处理U251胶质瘤细胞，可以促进其凋亡，具体机制不明确。

　　孙瑞丽等进一步研究发现，经异甘草素处理的U251胶质瘤细胞中转录因子叉头框转录基因M1的mRNA表达水平随着异甘草素浓度的增加而降低，推测其凋亡机制可能是异甘草素通过阻滞转录因子叉头框转录基因M1mRNA基因的表达来实现的。

　　3、影响细胞周期机制的

　　在肿瘤细胞生长过程中，p21和p27表达在细胞周期过程中更为常见。p21基因可以编码细胞周期蛋白依赖激酶的控制蛋白，从而调节细胞周期，参与细胞生长、分化、衰老和死亡的全过程。p27蛋白是细胞周期的负调节因子，其水平随着细胞周期过程的变化而变化。Zhou等研究发现，异甘草素可以阻断U87胶质瘤细胞在体外的增殖周期，其作用机制可能是通过提高p21表达停滞在G2/M期，提高细胞周期的负调节因子p27表达停滞在S期。

　　孙红军等研究发现，当不同浓度的异甘草素作用于SHG44胶质瘤干细胞时，异甘草素组G0/G1期细胞比例与对照组相比明显增加，G0/G1细胞比例随浓度增加而增加，说明异甘草素可以阻滞细胞。

　　4、诱导细胞分化，控制细胞增殖

　　Pierce和Verney的研究发现，胚胎癌细胞可以通过应用诱导分化药物分化为正常的骨骼、软骨、肌肉组织和脑组织。因此，开发新型合适低毒诱导药物已成为肿瘤治疗研究的热点。李雅娟等研究发现，异甘草素可以诱导C6胶质瘤细胞分化为星形胶质瘤细胞，从而控制其增殖。考虑到细胞内氧化还原状态的调整，具体机制尚不清楚。

　　孙红军等研究发现，异甘草素可以诱导胶质瘤干细胞分化为星形胶质细胞和神经元，并随着浓度的增加而增强诱导作用。李志云等研究发现，异甘草素可以诱导SHG44人脑胶质瘤干细胞分化为星形胶质细胞和神经元细胞，控制其增殖，这可能与Notch1.RBP-JK和Hes1有关。

　　5、控制肿瘤细胞转移和侵袭机制

　　单纯手术治疗脑胶质瘤预后差的主要原因是其高度侵袭性。癌细胞侵入正常脑组织，手术者肉眼难以区分。即使随着科学技术的发展，显微手术和荧光标临床使用，单纯手术的治疗效果仍然很差。因此，有必要开发合适、低毒、廉价的控制肿瘤侵袭的药物。一些学者发现，基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase和MMP)参与细胞外基质的降解过程，MMP的高表达与恶性胶质瘤的侵袭程度呈正相关。

　　Zhou和其他研究发现，异甘草素可以降低胶质瘤细胞U87的入侵水平，这可能与降低MMP-2和MMP-9有关，但具体机制需要进一步研究。党英和其他研究表明，异甘草素可以控制胶质瘤干细胞的迁移和入侵能力，并随着异甘草素浓度的增加而增强。

　　6、抗胶质瘤多重耐药机制

　　胶质瘤的耐药性是其复发的主要因素之一，其中GSCs的存在至关重要。术后标准放疗联合烷化剂辅助化疗效果仍不佳，对放疗不敏感，耐受性和标准烷化剂替莫唑胺化疗耐受性是胶质瘤术后复发的关键因素。因此，近年来抗胶质瘤研究的热点是开发新的放疗、化疗增敏剂和化疗辅助药物。

　　研究发现，异甘草素可以提高GSCs的放射敏感性，控制Noch1信号通路，提高NF------B和Caspase-3的表达，参与X线对GSCs的损伤过程。孙红军等研究发现，异甘草素和替莫唑胺对SHG44脑胶质瘤干细胞的控制作用明显强于单药，可能是因为异甘草素诱导SHG44脑胶质瘤干细胞进入分化状态，从而增强了替莫唑胺的化疗敏感性。