胶质瘤治疗基因是什么？

　　不同类型胶质瘤基因治疗的临床试验证实，基因治疗是安全的。脑肿瘤一般局限于大脑，很少转移到其他组织；因此，可以直接治疗胶质瘤中分裂的肿瘤细胞（大多数脑细胞在有丝分裂后期），以抑制肿瘤的生长。胶质瘤的独特性使其成为基因治疗的目标。

　　条件细胞毒性基因

　　有条件的细胞毒性基因治疗的目标是将原始的非细胞毒性酶输送到肿瘤细胞，然后通过相应的酶将无毒性的前药转化为细胞毒性代谢物。并非所有的肿瘤细胞都能表达靶酶，因此其效果在很大程度上取决于所谓的旁观者效应；毒性代谢物可以扩散并作用于周围的肿瘤细胞。该疗法可抑制血管的产生，并产生抗肿瘤作用。

　　单纯疱疹病毒-胸苷激酶系统/更昔洛韦(ganciclovir，GCV)

　　HSV-TK/GCV系统在临床前和临床上进行了广泛的基因治疗研究。在这个系统中，GCV不能被哺乳动物的TK磷酸化，但病毒的TK可以磷酸化。HSV-TK可以将GCV转化为有毒的磷酸化代谢物，从而抑制S期细胞的DNA合成，导致细胞凋亡。GCV三磷酸虽然不能穿过细胞膜，但可以通过间隙连接分布，引起旁观者效应。

　　抗肿瘤免疫反应也显示在接受HSV-TK/GCV基因治疗的胶质母细胞瘤患者中；与对照组相比，白细胞介素(interleukin、leukin、IL)-12和干扰素-γ(interferonγ、INF-γ)水平显著提高，这与肿瘤细胞坏死后血液中释放的抗肿瘤抗原免疫系统激活有关。

　　CD/5-FC系统

　　细胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶(cytosinedeaminase/5-fluorocytosine、CD/5-FC)是另一种有前途的酶/前药组合。当5-FC用作CD底物时，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil、5-FU)产物抑制胸苷酸合成酶，导致细胞死亡。由于5-FU可以自由扩散到周围的肿瘤细胞，基于CD的基因治疗会导致肿瘤消退，伴随着强烈的旁观者效应；并在大鼠神经胶质瘤模型实验中显示出其效果。

　　其他系统

　　另一个系统是兔羧酸酯酶(rabitcarboxylesterase，rce)/伊立替康系统。与人羧酸酯酶相比，rce能更有效地将伊立替康转化为细胞毒性药物7-乙基-10-羟基喜树碱；后者是一种毒性较强的物质，能强烈抑制拓扑异构酶I。此外，还有脱氧胞苷激酶(deoxytidinekinase、dck)/阿糖胞苷(cytarabinearabinoside、arac)系统，dck可将arac转化为ara-胞苷-5'-三磷酸，抑制DNA合成。

　　靶向毒素

　　在一些胶质瘤亚型中，肿瘤细胞上特异性受体的过度表达为胶质瘤的靶向治疗提供了极好的途径。这些特异性受体主要包括表皮生长因子受体的三种突变体(epidermalgrowthfactorectoreceptorvariants、egfrv)抗体。IL-13Rα2.尿激酶纤溶酶原激活物(urokinasetypeplaser、upa).转铁蛋白等多肽。

　　在靶向毒素方法中，靶向受体的天然配体与假单胞菌(pseudomonas、PE)、白喉外毒素(diphtherotoxin、DT)等细胞毒性细菌产物的催化和易位结构域融合。由于这些特异性受体在正常脑组织中几乎不存在，这是一种非常有吸引力的治疗策略，其潜在的副作用非常小。这样，蛋白质合成就被选择性地抑制在表达靶向受体的肿瘤细胞中，使正常的神经细胞免于细胞毒性。

　　靶向胶质瘤转基因

　　胶质瘤基因治疗的另一种策略是发生特异性靶向肿瘤，以防止肿瘤生长。新毛细血管的形成是恶性肿瘤的标志性特征。它可以通过传递抗血管生成基因或减少促血管生成因子的表达来靶向治疗。胶质瘤基因治疗中使用了大量的抗血管生成基因，包括编码脑特异性血管生成抑制剂(brainspecificangiogenesingingingingintors、bai)。血管抑素。内皮抑素。血栓反应素。组织金属蛋白酶抑制剂(tisueinginginginginginginginginase，timp)。C-X-C基序趋化因子配体4(C-X-Cmotifchemotinelinelind4、CXCL4)和IL-12。

　　编码血管内皮生长因子(vibroblastgrowthfactor、fgf)、成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor、FGF)和IL-8促血管生成基因是基因治疗的潜在目标。此外，通过编码DNA修复蛋白质MGMT的失活，可以提高烷化剂替莫唑胺(temozolomide、TMZ)的治疗效果，也可以达到胶质瘤的治疗效果。TP53肿瘤抑癌基因也被认为是一种可行的基因治疗方法。

　　治疗基因免疫调节

　　免疫系统是抗肿瘤生长的强大内源性资源。活性多克隆抗肿瘤免疫反应具有长期免疫记忆的潜力，具有清除术后残留耐药性和抗原丢失肿瘤细胞的能力。众所周知，胶质瘤在抗肿瘤免疫治疗中存在许多独特的障碍，包括中枢神经系统的血脑屏障（blodbrainbarier、BBB）和缺乏经典抗原递送细胞（antinpresentingcel、APC）限制了胶质瘤的免疫治疗；同时，胶质瘤微环境中的免疫抑制细胞因子和细胞亚群也抵消了有效的抗肿瘤免疫反应。然而，这些并不是绝对的障碍。在高级胶质瘤中增加BB的渗透性有利于淋巴细胞浸润。

　　广泛的临床前研究证据表明，肿瘤的免疫抑制微环境可以逆转，以产生有效的抗肿瘤免疫反应。IL-2.IL-12.IL-4.IFN-γ.IHF-α.β和肿瘤坏死因子α(Tumornecrosisfactor-α、TNF-α)是免疫调节基因治疗细胞因子途径的候选人。另一方面，用表达Fms样酪氨酸激酶3(Flt3)的ADV载体募集免疫细胞的策略可以将树突状细胞(Dendriticel、DC)和其他APC募集到脑肿瘤中。将这种方法与提高胶质瘤抗原免疫原性相结合，是产生有效抗肿瘤免疫反应的潜在策略。