高级别胶质瘤免疫治疗进展

　　高级别胶质瘤免疫治疗进展。肿瘤免疫治疗控制肿瘤细胞生长或杀死肿瘤细胞的主要方法是重启和增强身体的抗肿瘤免疫反应，在一些血液系统和实体恶性肿瘤中取得了突破性进展。其治疗方法主要包括免疫检查点控制剂、细胞免疫治疗、肿瘤疫苗等。长期以来，人们认为中枢神经系统是身体的免疫豁免区域，因为缺乏免疫器官和血脑屏障。较近，一项研究在硬脑膜静脉窦周围发现了功能性淋巴管，打破了中枢神经系统无免疫系统的传统认知。同时，高级胶质瘤可分泌VEGF，降低封闭蛋白，增加内皮细胞通透性，降低血脑屏障紧密性。因此，中枢神经系统仍具有的免疫功能，为高级胶质瘤的免疫治疗奠定了生物理论基础。

　　免疫检查点控制剂

　　免疫检查点控制剂主要通过避免T细胞失活，使T细胞能够继续对肿瘤细胞进行免疫监测和杀伤，从而防止肿瘤免疫逃逸。目前临床研究较广泛的免疫检查点控制剂是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxict-lymphocasociatedantigen4、CTLA-4)控制剂和程序性死亡受体(programmedath-1、PD-1)/程序性死亡受体-1(programedathligand1、PD-L1)控制剂。

　　CTLA-4控制剂可防止CTLA-4与抗原提出细胞表面的分化抗原群(clusterofdifferentiation、CD)80与CD86相结合，使T细胞发挥免疫监测杀伤肿瘤细胞的作用，主要包括伊匹木单抗和tremelimumab。在Omuro等对免疫检查点控制剂控制剂治疗复发GBM的临床研究中，NIVO3(纳武单抗3mg/kg)、NIVO1+IPI3(纳武单抗1mg/kg+伊匹木单抗3mg/kg)、NIVO3+IPI1(纳武单抗3mg/kg+伊匹木单抗1mg/kg)三组的客观缓解率分别为11%.0和10%，纳武单抗比联合使用具有更好的耐受性。

　　此外，PD-1/PD-L1控制剂可控制PD-1与配体的结合，阻断其控制T细胞激活的通路，增强机体抗肿瘤的免疫反应。不仅研究发现PD-L1的表达与胶质瘤的WHO分级呈正相关，而且一些研究进一步表明PD-L1的高表达与GBM的预后密切相关。PD-1/PD-L1控制剂在胶质瘤中受到广泛关注。目前，对PD-1/PD-L1控制剂治疗胶质瘤的临床研究正在进行中。

　　CheckMate-143研究(NCT02017717)是GBM一次免疫检查点控制剂三期随机研究，结果表明，纳武单抗(PD-1控制剂)与贝伐珠单抗相比并未增加复发GBM患者的总生存期。与此同时，帕姆单抗在另一项PD-1控制剂帕姆单抗联合贝伐珠单抗治疗复发GBM患者二期临床研究(NCT0237491)中并未延长患者的总生存时间。此外，还有两项PD-1/PD-L1控制剂治疗GBM的三期临床试验正在进行中。首先，纳武单抗三期随机临床研究的CheckMate-548(NCT0267587)是在新诊断的MGMT非基化GBM患者中进行的三期临床研究。

　　虽然大多数高级胶质瘤会表达PD-L1，但根据目前的研究结果，胶质瘤患者对免疫检查点控制剂的反应率有限，没有得到预期的结果，可能与胶质瘤微环境中的免疫反应无法诱发或只能轻度诱发有关。但有研究表明，放疗与免疫治疗有协同作用，可以刺激胶质瘤周围免疫反应的产生。希望PD-1/PD-L1控制剂联合放疗(NCT02648633和NCT0286747)的研究能给胶质瘤的免疫治疗带来新的思路和进展。

　　细胞免疫治疗

　　嵌入式抗原受体修饰T细胞(chimericantigenreceptormodifiedTcells，CAR-T)由单克隆抗体的抗原结合区与CD3链转导或Fc霹雳受体I型γ链的信号结构区融为一体，将单克隆抗体的特异性和亲合力与T细胞效应子的信号传导功能相结合，不依赖于主要组织相容性复合物的激活，重塑T细胞对肿瘤细胞的靶向性。

　　CAR-T治疗胶质瘤的关键是抗原，适当的抗原需要具有较高的肿瘤特异性。目前，EGFRVIII。白细胞介素-13受体(interleukin-13receptor，IL-13R)α2.人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowhfaceptor-2，HER2)。EPH受体酪氨酸激酶A2.CD133和粘蛋白1的CAR-T研究正在高级胶质瘤中进行。在一期临床研究(NCT00730613)中，探索靶向IL-13Rα2CAR-T治疗复发胶质瘤的顺利性和合适性，其结果不仅证明了IL-13Rα2CAR-T的顺利性，而且有2/3的患者表现出抗肿瘤作用，生存期超过14个月。

　　此外，Brown发现一名复发GBM患者接受了在肿瘤腔和脑室输注IL-13Rα2CAR-T，病变消退7.5个月，较终因肿瘤在新位置复发而死亡。考虑到肿瘤细胞IL-13Rα2复发的表现可能因肿瘤异质性而减少甚至不表达，导致CAR-T无法识别肿瘤，较终治疗失败。EGFRVIIII作为GBM中特异性表达的抗原，在EGFR基因扩增的40%左右，是胶质瘤免疫治疗的有前途靶点。

　　目前，CAR-T-EGFRVIII期临床试验（NCT02209376）已在10例一次复发EGFRVIIII阳性复发GBM患者中证实了其顺利性和可行性。在研究中，没有观察到脱靶毒性或细胞因子释放综合征。虽然总生率没有提高，但进一步发现，输注CAR-T-EGFRVIIIIII后，肿瘤微环境中免疫控制分子的表现提高。目前，虽然对胶质瘤CAR-T治疗的研究没有得到好转，但它为未来的研究指明了方向。结合胶质瘤异质性的特点，单一抗原的CAR-T治疗与其他治疗相结合，或使CAR-T识别多种肿瘤抗原是未来CAR-T治疗胶质瘤的可能方向。

　　肿瘤疫苗

　　目前胶质瘤肿瘤疫苗的接种基于高度免疫原性新抗原（EGFRvⅢ、IL-13Rα2、HER2），激活机体免疫系统，引发机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，从而达到清除或控制肿瘤的目的。目前有关胶质瘤的肿瘤疫苗均处于临床试验阶段，主要有肽疫苗、树突状细胞（dendritic cell，DC）疫苗及溶瘤病毒。Rindopepimut是一种针对EGFRvⅢ重排的肽疫苗，在一项rindopepimut联合TMZ治疗有EGFRvⅢ重排的新诊断GBM患者的Ⅱ期临床试验中，rindopepimut联合组明显好转了患者的无疾病生存期及总生存期，但在随后进行的随机对照Ⅲ期临床研究中该疫苗并未延长患者生存时间。

　　DC疫苗由于细胞来自机体本身，相对于其他疫苗，很少发生免疫排斥相关的不良反应，且特异性强，目前已有DC疫苗provenge批准用于腺癌的治疗。Phuphanich等开展了一项6种肽（黑色素瘤缺乏因子-2、黑色素瘤抗原-1、酪氨酸酶相关蛋白-2、糖蛋白100、HER2和IL-13Ra2）组成的自体DC疫苗ICT-107治疗GBM的Ⅰ期临床试验，该研究中新诊断GBM患者的中位无进展生存期为16.9个月，中位总生存期为38.4个月，生存情况明显好转。

　　目前Ⅲ期临床试验（NCT02546102）正在招募患者以进一步研究该治疗。溶瘤病毒是通过自然界一些致病力较弱的病毒运载编码抗原的DNA，选择性感染肿瘤细胞，诱导免疫反应。针对胶质瘤的重组溶瘤性脊髓灰质炎病毒（poliovirus-recombinant oncolytic polio virus，PVS-RIPO）的一项历史对照Ⅰ期临床试验（NCT01491893）中，PVS-RIPO组3年生存率达13%，显示出明显生存优势。基于该试验，PVSRIPO治疗胶质瘤被美国食品药品监督管理局称为“突破性疗法”。