Eph和配体ephrin在胶质瘤中的作用

　　Eph和配体ephrin在胶质瘤中的作用。Eph和配体ephrin在胚胎的发生和发育中起着重要的作用，通常表现在神经和内皮细胞中，其信号主要调节神经脊细胞在胚胎发育过程中的迁移、轴突导向和神经血管的产生。事实上，Eph和配体ephrin几乎调整了全部组织中复杂的发育过程（如细胞粘附、轴突导向、细胞迁移、细胞分类、血小板聚集等）。例如，Eph和配体ephrin参与了神经元的发育，建立了听觉系统，并指导了皮层树突的延伸和成熟。但Eph和配体ephrin表达在病理状态下。损伤和成年恶性肿瘤也发生了变化。

　　在胶质瘤的发生和发展过程中，Eph及配体Ephrin蛋白的异常表达水平往往与较高的肿瘤分级和预后不良有关。Eph及配体Ephrin位于肿瘤细胞、肿瘤血管、胶质瘤细胞浸润的脑组织和免疫细胞浸润的肿瘤表面。由于相邻肿瘤细胞和肿瘤微环境可以相互作用，Eph和配体Ephrin可以通过促进或控制肿瘤的发生来发挥作用，这取决于下游产生的或消较信号。上述特点使Eph/Ephrin系统成为胶质瘤治疗新策略中有吸引力的候选人。

　　1、Epha/ephrin-A相关研究

　　在Epha/Ephrin-A蛋白中，Epha2和Ephrin-A1与胶质瘤生物学的关系较为报道。Epha2在不同的肿瘤中表达得很高，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌和腺癌，这表明Epha2是许多肿瘤的常见癌蛋白。Epha2在约60%的胶质母细胞瘤中表达得太多，在星形细胞瘤中表达得很高，随着病理分级的增加，表达得明显增强。其过度表达直接关系到患者的不良预后，与患者的存活率成反比。

　　Epha2的过度表达不仅可以出现在肿瘤细胞中，还可以出现在血管高密度的GBM区域和内皮细胞包围的GBM区域，表明Epha2参与肿瘤血管的形成；虽然Epha2表达过度，但Ephrin-A1在胶质瘤组织中很少表达。

　　由于GBM中ephrin-A1的低水平表达，epha2虽然表达过度，但仍处于非生物活性状态。与此相矛盾的是，在胶质瘤中起控制增殖作用的Epha2激酶是由ephrin-A1激活的。因此，ephrin-A1具有肿瘤控制作用。但是，如果长期给予外源性ephrin-A1刺激，Epha2受体和点状粘附激酶(FAK)会下降，导致增殖和迁移能力下降。Ephrin-A1引起的Epha2下降是由Epha2/Ephrin-A1复合体内吞引起的。Ephrin-A1在GBM的低表达部分解释了Epha2缺乏活性和过度表达。在体外和体内实验中，发现Epha2/Ephrin-A1之间存在矛盾的表达，表明Ephrin-A1和Epha2之间存在相互控制的环路。Ephan-A1解释了Epha2活性缺乏和过度表达。Epha2在GBM的低表达。这一结果表明，EphA5表达的下降程度可以作为胶质瘤进展的标志物，也突出了EphA5作为肿瘤控制基因的作用。

　　2、EphB/Ephrin-B相关研究

　　在EphB/ephrin-B信号通道中，ephrin-B2被认为是恶性星形细胞瘤短期存活的预后指标。ephrin-B2表达率高的肿瘤患者存活率明显低于表达率低的患者。EphB4/ephrin-B2表达的增加依赖于胶质瘤的病理分类，表达水平与胶质母细胞瘤患者无进展生存期有关。EphBB3和B4在胶质瘤中的表达水平明显高于正常脑组织，EphB1的表达不随胶质瘤的病理分类而变化。通过对Kaplan-Meier生存曲线的分析，EphB1高水平表达与EphB1的低水平表达器相比，存活期明显延长，这表明EphB1的高表达与良好的预后有关。

　　研究表明，EPHB1通过配体依赖控制胶质瘤细胞入侵，EPHB1可作为胶质瘤预后的阳性指标。