胶质瘤免疫治疗：免疫检查点抑制剂

　　胶质瘤免疫治疗:免疫检查点抑制剂。免疫检查点是人体免疫系统中起保护作用的分子，起着类似刹车的作用，防止T细胞过度激活引起的炎症反应损伤。肿瘤细胞过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃避免疫监测和杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。对于免疫检查点，单克隆抗体通过阻断免疫检查点的抑制信号通免疫反应的刹车，激活T细胞，起到抗肿瘤的免疫作用。

　　目前研究的免疫检查点分子包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxict-lymphociatedantigen4、CTLA-4)和程序化细胞死亡蛋白1(programedceldeathproten1、PD-1)。CTLA-4通过结合B7分子来抑制T细胞的活化。作为最早应用于临床的免疫检查点抑制剂，CTLA-4抑制剂伊匹单抗(ipilimumab)于2011年被美国食品药品监督管理局批准用于恶性黑色素瘤的一线治疗，并取得了显著的治疗效果。

　　PD-1与其配体细胞程序性死亡配体-1(programmedcelldeathproteligand-1，PD-L1)结合可抑制T细胞活性。在胶质瘤微环境下，PD-1/PD-L1轴的上升是免疫抑制的重要因素，PD1/PD-L1信号传导影响早期T细胞活化，抑制其细胞毒性、增生和促炎细胞因子的产生。2014年，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)经FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤，然后逐步批准用于治疗非小细胞肺癌、肾癌、尿路皮癌、经典霍奇金淋巴瘤、错配修复基因缺陷等肿瘤。

　　免疫检查点抑制剂在实体肿瘤中的广谱治疗效果也推动了胶质瘤的临床研究。PD-L1表达与GBM患者预后有关。CheckMate153一期临床研究旨在观察纳武利特单抗联合伊匹单抗复发GBM的安全性和治疗效果。40名患者分为纳武利特单抗、伊匹单抗和纳武利特单抗+伊匹单抗三组。结果表明，纳武利特单抗的耐受性优于纳武利特单抗+伊匹单抗，联合用药的耐受性受伊匹单抗剂量的影响。

　　由于不良反应严重，Check-Mate143三期临床研究转而比较纳武利尤单抗和贝伐单抗(bevacizuma)治疗复发GBM的疗效和安全性，369例复发GBM患者随机分为纳武利尤单抗和贝伐单抗。结果表明，与贝伐单抗相比，纳武利尤单抗未能提高复发GBM患者的总生存期(overalsurvival，OS)，没有进展生存期(progressionfresurvival、PFS)和总反应率。

　　GBM免疫检查点抑制剂应用有限的原因可能与其PD-L1和肿瘤突变负荷低、肿瘤床缺乏足够的细胞毒性T淋巴细胞、微卫星稳定性、潜在的自身免疫和血脑脊液屏障的存在有关。在临床研究中，确实发现少数PD-L1表达较高的患者可以从免疫检查点抑制剂的治疗中受益。胶质瘤治疗中免疫检查点抑制剂仍存在挑战，对治疗有反应的患者亚组及其生物标志物尚未确定。目前的研究主要集中在联合治疗上，包括免疫检查点抑制剂与放疗、化学治疗、分子靶向药物和溶瘤病毒的结合，其最佳组合、治疗顺序和剂量值得进一步探索。

　　淋巴细胞活化因子3(lymphocyteactivationge-3、LAG3)、T细胞免疫球蛋白粘液素(Tcellimmunoglobulinmucin、TIM)、吲哚胺2、3-双加氧酶1(indoleamine2、3-dioxygenase1、IDO1)等其他免疫检查点分子也在进行中。