综合征型脑积水研究：RAS通路病

　　先天性脑积水(congenitalhydrocephalus，CH)是儿童常见的先天性积水(syndromichydrocephalus，SH)和非综合征型脑积水(non-syndromichydrocephalus，NSH)。

　　综合征型脑积水定义为先天性脑积水，伴有至少一处颅外严重先天性畸形，多由基因突变引起，约占全部先天性脑积水的10%。其特点是脑积水患者脑外有其他先天性畸形。此时脑积水只是综合征的一部分，不是疾病的主要表现。

综合征型脑积水研究：RAS通路病

　　研究发现，人类综合征脑积水有100多种相关致病基因。根据疾病类型，基因突变引起的综合征脑积水可分为RAS通路病(RASopathies)、生长因子病、溶酶体积症(lysosomalstoragedisorders、LSD)、磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K-AKT-mTOR)信号通路异常、纤维故障、神经管缺陷(neuraltubedefects、NTD)、先天性糖基化异常疾病、转录因子疾病。本文将介绍各类脑积水表现明显的主要综合征，分析各类脑积水的临床特点和咨询进展。

　　RAS通路病(RASopathies)

　　RAS通路病是由编码RAS-丝裂原激活蛋白激酶(RAS/mitogen-activatedproteinkinase、RAS/MAPK)信号通路的基因组胚系突变引起的一组综合征。RAS/MAPK信号通路在调节细胞分裂周期、细胞生长、细胞分化、细胞衰老和体内各种激素的细胞信号转导过程中发挥着重要作用。

　　与RAS通路病相关的综合征包括I型神经纤维瘤病(neurofibromatosistype1，NF1)，努南综合征(nonansyndrome，NS)，NS伴有多发性雀斑(NSwithmultiplentines，NSML)，科斯特罗综合征(costellosyndrome，CS)，心-面-皮肤综合征(cardio-facio-cutaneousyndrome，CFC)，类型I型神经纤维瘤病(NF1-likesyndrome，NFLS)，毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(capillarymalfortiondrondrome，CM-AFLS。

　　RAS通路病的临床表现有许多共同特征，包括不同面部、认知障碍、肿瘤易感和身材矮小。上述综合征中的脑积水可能直接由遗传缺陷引起，也可能继发于综合征中的其他畸形。虽然上述综合征都是由RAS/MAPK信号通路的功能障碍引起的，但脑积水在各种综合征中的发病机制和相应的治疗方法是不同的。

　　努南综合征是Jacqueline于1968年一次报道的。它是一种常染色体显性遗传病，与RAS/MAPK信号通路中8个基因的突变有关(在线人类孟德尔遗传数据库的OMIM号为163950)，分别是PTPN1.SOS1.KRAS.NRAS.RAF1.BRAF.SHOC2和CBL。上述突变基因通过共同的致病机制引起脑积水，其中50%以上的努南综合征是由基因PTPN11的错义和功能性突变引起的。

　　临床特点包括不同面部、身材矮小、运动迟缓、智力发育迟缓、血液、神经、骨骼等多种系统异常和肿瘤易感性。神经系统症状包括脑积水、颅缝早闭、脊柱侧凸、隐性脊柱裂、智力缺陷、认知障碍、社会困难等。

　　Zheng较新研究解释了努南综合征患者脑积水的发病机制。在努南综合征小鼠脑积水模型中，由于编码SHP2蛋白的PTPN11基因突变，在电镜下观察到脑室内室管膜细胞减少和室管膜细胞纤毛结构紊乱，阻碍脑脊液流通，引起脑积水。动物尸检结果也证明脑室有不同程度的扩张；但脑脊液循环通道没有阻塞，导致脑脊液的脉络丛结构也没有异常；考虑到SHP2蛋白突变后催化活性增加，进而促进脑积水的发展，推测控制SHP2蛋白活性可以成为阻断努南综合征患者脑积水进展的治疗目标。另一个重要机制是努南综合征患者经常并发Arnold-Chiari畸形，导致阻塞性脑积水。到目前为止，已经报道了8份文件。

　　努南综合征PTPN11基因突变引起的脑积水称为交通性脑积水，脑室腹腔分流是优选治疗方案。对于努南综合征并发Arnold-Chiari畸形的患者，颅后窝骨减压对缓解脑积水有明显的作用。

　　I型神经纤维瘤病(OMIM162200)是一种常染色体显性遗传病，又称冯·雷克林豪森病(VonRecklinghausen)，由肿瘤控制基因NF1突变引起，NF1基因定位于染色体17q11.2。神经纤维蛋白作为基因NF1编码的产物，在RAS/MAPK信号通道中对RAS原癌基因起到负向调节作用。该病涉及多个系统，包括皮肤、骨骼、眼睛、消化系统、神经系统等。，是多发性和渐进性损伤；临床表现主要包括牛奶咖啡斑、多发性皮肤结节、虹膜Lisch结节、腋窝和腹股沟雀斑，以及消化系统肿瘤。

　　神经系统表现为脑积水、癫痫、头痛、错构瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、脊髓神经纤维瘤等。脑积水大多是梗阻性脑积水。一型神经纤维瘤合并脑积水的患者并不少见。脑积水可见于13%左右的一型神经纤维瘤患者。其病因分为两类:肿瘤因素和非肿瘤因素。后者主要包括延髓上粘连、导水管内膜等。，主要是颅内错构瘤局部压迫所致。错构瘤的常见部位是导水管周围(即顶盖、小脑和脑桥被盖)。几乎全部一型神经纤维瘤合并脑积水的患者都能看到顶盖的错构瘤；次要原因是脑干胶质瘤、延髓上粘连、导水管内膜等。

　　上述原因导致导水管狭窄闭塞，导致梗阻性脑积水。头部MRI是影像学检查的优选。如果检查结果表明脑室扩大，脑积水明显，应特别注意导水管顶盖区域，其次是脑干部、小脑和四脑室。

　　脑积水治疗优选脑室镜三脑室底造瘘(ETV)。Roth研究结果表明，在大多数一型神经纤维瘤合并脑积水的患者中，ETV成功率为76%(平均随访时间率为76%(平均随访时间为59.4个月)。但ETV不适用于视觉胶质瘤导致Monro孔闭塞、三脑室底部解剖结构变异或三脑室明显扭曲变形的患者；Roth的另一项研究结果进一步表明，在一型神经纤维瘤患者中，由于脑积水的原因多种多样，应综合考虑肿瘤切除、肿瘤化疗、脑积水处理等手段。

　　建议梗阻部位在导水管及以上脑积水不合并三脑室底部畸形的情况下，优先考虑ETV手术，可在造瘘口处放置支架，防止后期造瘘口闭塞导致手术失败；一种治疗方法是直接切除肿瘤，另一种是同时进行脑室腹腔分流，同时进行侧脑室隔膜开窗，然后辅以肿瘤化疗。