肿瘤脑转移脑内克隆生长

　　即使少数到达大脑的肿瘤细胞通过各种机制通过血液-脑脊液屏障，大多数细胞也会凋亡或被脑胶质细胞杀死，只有少数肿瘤细胞能够生存并继续生长并形成转移炉。

　　（1）血管生成：研究表明，通过血脑脊液屏障的肿瘤细胞必须在早期靠近血管生长。一旦远离血管，即使形成微转移炉，也会逐渐衰退。充足的血液供应是转移炉形成的必要条件。肿瘤细胞可以通过多种不同的机制在大脑中获得血液供应，包括肿瘤细胞沿现有血管生长，从现有毛细血管或毛细血管后静脉形成新的血管（血管生成），由早期内皮细胞或血管母细胞形成新的血管（血管），通过将柱状间质组织插入现有血管，重塑和扩张血管（血管套叠）等。

　　不同的肿瘤细胞肿瘤细胞进入脑组织后获得血液供应的方式也不同。例如，肺癌细胞通过血管生成机制获得血液供应，而黑色素瘤细胞通过血管周围的生长机制获得血液供应。促进血管生成的机制有很多。目前认为，由肿瘤细胞和肿瘤微环境基质细胞释放的VEGF是主导肿瘤血管生成的细胞因子，其与受体VEGFR2是肿瘤治疗中抗血管生成药物的主要目标。在脑转移瘤中，VEGF分泌也显著增加；抑制VEGF的表达或使用VEGF反义寡核苷酸链可以减少脑转移瘤的发生，减少转移瘤的体积。

　　Kienast等裸鼠在颈内动脉注射肿瘤细胞1天后，使用VEGF-A抑制剂贝伐单抗(bevacizumab)进行实时观察，发现贝伐单抗完全抑制了大脑转移肺癌细胞的血管生成，形成的微转移灶进入慢性休眠状态；血管生成受到抑制后，肺癌细胞不再通过血管生成获得营养，而是在大脑血管中增殖，并逐渐生长在血管壁周围获得营养。

　　(2)星形胶质细胞的作用:星形胶质细胞在肿瘤脑转移形成过程中的作用是近年来研究的热点。

　　1)星形胶质细胞可以抑制通过血脑脊液屏障的肿瘤细胞形成克隆。研究表明，星形胶质细胞可以释放纤溶酶原激活物，激活神经元细胞释放的纤溶酶原，将其转化为纤溶酶。纤溶酶可以切割降解肿瘤粘附，包围血管依赖分子L1细胞粘附分子(L1celladhesionmolule，L1CAM)，使肿瘤细胞脱离血管壁；纤溶酶还可以切割和激活星形胶质细胞释放的FasL，释放与肿瘤细胞Fas受体结合激活Fas相关的死亡域蛋白(Fas-associatedwithdhomaten、FADD)，从而导致肿瘤细胞凋亡。在大脑中成功转移的肿瘤细胞可以释放丝氨酸蛋白酶，抑制星形胶质细胞释放的纤溶酶原激活物。

　　2)星形胶质细胞可以促进大脑中肿瘤细胞的增殖。Zhang等研究表明，星形胶质细胞可以释放含有靶向PTEN的抑癌基因microRNA的外泌体，转移到大脑中的肿瘤细胞，降低其PTEN，从而促进肿瘤细胞在大脑中的增殖，抑制其凋亡。此外，Chen的研究表明，肿瘤细胞可以表达原始钙粘附蛋白7，并通过血液-脑脊液屏障与大脑星形胶质细胞形成间隙连接；肿瘤细胞可以通过这些连接释放第二信使CGAMP激活星形胶质细胞的STING渠道，促进其释放一些炎性细胞因子，如IFN-α和TNF，可以促进肿瘤细胞的增殖，增强其对化疗药物的耐受性。其他一些研究还解释了类似肿瘤细胞和星形胶质细胞的相互作用。