2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）成人型弥漫性胶质瘤分类解读

　　【摘要】2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版，简称新版肿瘤分类）首次将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型两大类，其中成人型分为3种类型，即星形细胞瘤，IDH突变型；少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型；胶质母细胞瘤，IDH野生型。为进一步准确理解和应用新版肿瘤分类，本文就成人型弥漫性胶质瘤诊断分类进行解读。

　　2021年6月底，世界卫生组织（WHO）发布中枢神经系统（CNS）肿瘤分类（第五版，以下简称新版肿瘤分类）［1］，对2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版（以下简称第四版修订版）［2］以及既往第一版至第四版肿瘤分类［3⁃6］进行更新及修改。为进一步准确理解和应用新版肿瘤分类，推动我国肿瘤病理诊断的规范化，笔者拟就新版肿瘤分类中成人型弥漫性胶质瘤的分类及诊断进行简要解析。

　　新版肿瘤分类根据临床和分子病理学特征，首次将主要发生于成人和儿童的弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型弥漫性胶质瘤两大类［1］。应特别注意“主要”一词，这是由于儿童型弥漫性胶质瘤亦有可能发生于成人，尤其是青年，而成人型弥漫性胶质瘤较少发生于儿童。长期以来，神经病理学家一直在考虑这一分组的必要性和可行性，随着弥漫性胶质瘤分子特征和差异逐渐明晰，为将弥漫性胶质瘤分为临床预后和生物学行为均不相同的成人型和儿童型提供充分的证据和条件。

　　一、弥漫性胶质瘤分类的历史沿革

　　弥漫性胶质瘤的分类主要依据肿瘤细胞形态学特征［3⁃6］。具有星形胶质细胞分化微观特征的肿瘤称为星形细胞瘤，具有少突胶质细胞特征的肿瘤称为少突胶质细胞瘤，如果肿瘤细胞同时呈现星形胶质细胞和少突胶质细胞分化则归为混合型胶质瘤（少突星形胶质细胞瘤）。确定主要分类后，肿瘤组织病理学表型如有丝分裂活性、组织学间变特性、微血管增生和坏死等则用于确定肿瘤分级。第一至四版肿瘤分类均将肿瘤细胞来源作为分类的主要原则［3⁃6］，但是根据肿瘤细胞和组织学形态特征进行分类，不可避免地造成因病理医师主观认识造成的诊断差异，且不同种类的分级标准各异，给临床治疗方案的选择带来很大困扰。第四版修订版在组织学形态诊断的基础上，联合分子表型进行分类，且分子表型在证据级别上优于组织学形态。第四版修订版首次将弥漫性胶质瘤与局限性生长的胶质瘤进行区别分组［2］。尽管毛细胞型星形细胞瘤或多形性黄色瘤型星形细胞瘤等局限性生长的胶质瘤与弥漫性星形细胞瘤的组织学来源更为相似，但其分子特征却与弥漫性胶质瘤不尽相同。因此，将来源于星形胶质细胞和少突胶质细胞的所有弥漫性浸润性胶质瘤均集中分为一组［2］，其原因不仅是此类肿瘤具有更相近的生长模式和生物学行为，更重要的是存在IDH1或IDH2等共同驱动基因突变。新版肿瘤分类延续此分类原则［1］，整合诊断一方面从肿瘤起源和启动基因角度提供基于形态学表型和基因型表型的动态分类，另一方面从临床诊疗和预后角度将具有相似生物学标志物的肿瘤分组，从而对生物学行为和基因特征相似的实体予以相似的靶向药物等新疗法。第四版修订版将常见的成人型弥漫性胶质瘤分为15个实体［2］，分类较多的主要原因是将不同级别的同类肿瘤分为不同的实体，如将间变性星形细胞瘤和星形细胞瘤作为不同的实体，同时增加NOS实体，即将未能明确分子分型的实体纳入NOS。新版肿瘤分类在普遍应用NOS和NEC的基础上，结合分子信息以及中枢神经系统肿瘤分子信息与分类实践联盟⁃非WHO官方组织（cIMPACT⁃NOW）更新1所述［7］，进一步规范二者的应用范畴［1］：NOS表示无法建立组织学形态联合分子水平的整合诊断，提示尚未行分子检测或因技术原因导致的分子检测失败；NEC表示已成功进行必要的诊断性检查，但是鉴于临床、组织学、免疫组化和（或）遗传特征不匹配，无法做出整合诊断。新版肿瘤分类再次明确分子诊断的地位和价值，将既往肿瘤分类中定义不清的实体例如少突星形胶质细胞瘤、IDH野生型星形细胞瘤等根据其分子表型分别归入不同类型［1］。同时，新版肿瘤分类在不同类型中包含多个等级，但是并不要求每个等级均有不同名称；且各种类型并未列出亚型（例如胶质肉瘤和巨细胞胶质母细胞瘤）［1］。结合上述分类原则，新版肿瘤分类将成人型弥漫性胶质瘤分为3种类型，即星形细胞瘤，IDH突变型；少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型；胶质母细胞瘤，IDH野生型。

　　二、星形细胞瘤，IDH突变型

　　第四版修订版首次明确弥漫性胶质瘤IDH突变状态在诊断分类中的重要性［2］，为成人型弥漫性胶质瘤的整合诊断分类提供了重要依据。IDH是弥漫性胶质瘤的重要驱动基因，IDH1突变多发生于密码子132，IDH2突变多发生于密码子172，其中IDH R132H突变约占所有IDH突变的90%。现有的免疫组化染色均是针对IDH R132H突变的检测，因此当免疫组化染色呈阴性时，需要进一步行IDH1和IDH2测序方可明确IDH突变状态［2］。第四版修订版将伴IDH突变的弥漫性星形细胞瘤分为3种类型，并对应相应的WHO分级，即弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型（WHOⅡ级）；间变性星形细胞瘤，IDH突变型（WHOⅢ级）；胶质母细胞瘤，IDH突变型（WHOⅣ级）。IDH突变型和IDH野生型弥漫性星形细胞瘤具有不同的临床和基因特征，IDH野生型侵袭性更强，预后更差；IDH突变型多伴ATRX和P53突变［2］。此外，肿瘤中出现的部分分子改变与预后相关［8］，主要包括CDKN2A/B纯合性缺失、CDK4扩增、RB1突变或纯合性缺失、PIK3CA或PIK3R1突变、PDGFRA扩增、MYCN扩增、全基因组DNA低甲基化水平、基因组不稳定性和第14号染色体缺失等。既往研究显示，预后不良的IDH突变型弥漫性星形细胞瘤多存在CDKN2A/B纯合性缺失和CDK4扩增，部分伴全基因组DNA低甲基化水平［9］。随后证实，CDKN2A/B纯合性缺失是WHOⅡ~Ⅲ级IDH突变型弥漫性星形细胞瘤预后不良的生物学标志物，与患者较短的生存期直接相关［10⁃11］。不同WHO分级的IDH突变型弥漫性星形细胞瘤发生CDKN2A/B纯合性缺失的概率不同，WHOⅡ级为0~12%，WHOⅢ级为6%~20%，WHOⅣ级为16%~34%［12⁃13］。最近有关IDH突变型弥漫性星形细胞瘤（WHOⅡ~Ⅳ级）预后相关影响因素的研究也证实，CDKN2A/B纯合性缺失与预后不良密切相关，尤其是伴CDKN2A/B纯合性缺失的WHOⅢ级肿瘤，其预后与WHOⅣ级肿瘤相似［14］。因此，新版肿瘤分类将CDKN2A/B纯合性缺失纳入此类肿瘤的分级诊断依据［1］。但是由于CDK4扩增、RB1突变或纯合性缺失等分子变异或基因型改变的特征对预后的影响程度尚未形成一致性意见［8］，新版肿瘤分类并未将其纳入肿瘤分类的分级诊断依据。

　　结合新的分类标准、WHO分级标准和相关恶性表型的分子生物学标志物特征，新版肿瘤分类将星形细胞瘤，IDH突变型单独列为一种类型［1］，并根据组织学形态和分子特征分为3个级别，即CNS WHO 2~4级。其中，CNS WHO 2级的星形细胞瘤，IDH突变型主要与第四版修订版中弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型相一致，组织学形态分化良好，缺乏或仅有低度的有丝分裂活性，无微血管增生或坏死等间变特征；CNS WHO 3级的星形细胞瘤，IDH突变型主要与第四版修订版中间变性星形细胞瘤，IDH突变型相一致，但新版肿瘤分类不再使用“间变”命名肿瘤类型，表现为局灶性或散在的间变性组织学形态，有明显的有丝分裂活性，但缺乏微血管增生或坏死等特征；CNS WHO 4级的星形细胞瘤，IDH突变型主要与第四版修订版中胶质母细胞瘤，IDH突变型相一致，组织学形态表现为分化差，有明显的有丝分裂活性，且有微血管增生和坏死等特征；此外，无论组织学形态表现为何，一旦出现CDKN2A/B纯合性缺失的分子改变，即可诊断为弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 4级（表1）。应注意新版肿瘤分类不再将CNS WHO 4级的有IDH突变的星形细胞瘤定义为胶质母细胞瘤，而是将其定义为星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 4级［1⁃2，8］。此类肿瘤多数有低级别胶质瘤病史，与继发性胶质母细胞瘤相一致，尽管在组织学形态上与IDH野生型胶质母细胞瘤相一致，不仅有明显的核分裂象，还有显著的微血管增生和坏死特征，但其预后明显优于IDH野生型胶质母细胞瘤。新版肿瘤分类虽将其定义为CNS WHO 4级肿瘤，但考虑其与IDH野生型胶质母细胞瘤具有不同的驱动基因和分子特征，因此不再将其纳入胶质母细胞瘤的范畴。

　　三、少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型

　　少突胶质细胞瘤是一类预后较好的胶质瘤，肿瘤呈弥漫性生长，常见钙化，胞质透明且呈特异性“煎蛋”样表现；高级别少突胶质细胞瘤核分裂象易见，可见血管增生或坏死。有研究显示，来源于少突胶质细胞的胶质瘤常伴IDH突变和1p/19q共缺失［15⁃16］，及同时伴CIC、FUBP1、Notch1和TERT启动子突变［17⁃18］，而CIC和FUBP1作为少突胶质细胞瘤的抑癌基因，恰好分别定位于染色体1p和19q［18］。第四版修订版将少突胶质细胞瘤明确为同时有IDH突变和染色体1p/19q共缺失的弥漫性胶质瘤［2］。新版肿瘤分类沿袭该定义，无论组织学形态是否表现为少突胶质细胞瘤特征，弥漫性胶质瘤如果同时存在IDH突变和1p/19q共缺失，即可定义为少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型［1］。根据其组织学形态特征，将少突胶质细胞瘤分为两个级别：CNS WHO 2级肿瘤具有良好的分化，预后良好；CNS WHO 3级肿瘤具有间变特征。特别指出的是，此类肿瘤的最高分级是CNS WHO 3级，且即使CNS WHO 3级的少突胶质细胞瘤出现微血管增生、坏死、核异型性增加等类似CNS WHO 4级肿瘤的组织学形态，也仅将其列为CNS WHO 3级（表2）。

　　在既往肿瘤分类中，将同时存在少突胶质细胞瘤和星形细胞瘤两种成分，且两种成分比例相当的弥漫性胶质瘤定义为混合型胶质瘤（少突星形胶质细胞瘤）［3⁃6］。然而单纯依靠组织学形态特征辨别少突胶质细胞和星形细胞来源存在很大的主观性，特别是区分少突胶质细胞和星形细胞比例时尤为困难。此外，星形细胞瘤一旦出现血管增生或坏死等表现，即判定为WHOⅣ级的胶质母细胞瘤，但是少突胶质细胞瘤出现此种表现，仅判定为WHOⅢ级的间变性少突胶质细胞瘤，因此，肿瘤组织中出现少突胶质细胞和星形胶质细胞混杂成分，同时组织学形态表现为血管增生和坏死等时，分类诊断和分级诊断十分困难。第四版修订版将星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的分类标准由传统的组织学形态特征代以IDH突变状态和1p/19q共缺失状态［2］。新版肿瘤分类延续这一命名原则，取消少突星形胶质细胞瘤这一类型，将所有组织学形态表现为少突星形胶质细胞瘤的弥漫性胶质瘤均通过分子特征进行分类：一旦出现IDH突变联合1p/19q共缺失，无论其组织学形态如何，均定义为少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型；未出现1p/19q共缺失的IDH突变型弥漫性胶质瘤，无论其组织学形态如何，均定义为星形细胞瘤，IDH突变型［1⁃2］。如果未能有明确的证据进行准确分类，则根据新版肿瘤分类命名原则定义为NOS或NEC［1，7］。

　　四、胶质母细胞瘤，IDH野生型

　　胶质母细胞瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤。1979年，WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质母细胞瘤与髓母细胞瘤等一并列入低分化和胚胎来源肿瘤［3］。但从临床进展看，约10%的胶质母细胞瘤从低级别或间变性星形细胞瘤转变而来，即为继发性胶质母细胞瘤，其余均为直接形成，即原发性胶质母细胞瘤。研究显示，有1/3的胶质母细胞瘤存在P53突变，与低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤中P53突变率十分相似［4］，表明P53突变是胶质瘤恶性进程中早期发生的基因变异。结合P53突变和17q缺失、19q缺失等多种分子表型在低级别星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的延续变化，并考虑到胶质母细胞瘤的起源和分子特征，第二版及其之后的中枢神经系统肿瘤分类将胶质母细胞瘤列入星形细胞肿瘤中［4⁃6］。

　　第四版修订版将胶质母细胞瘤分为IDH野生型和IDH突变型胶质母细胞瘤两种类型［2］。IDH野生型的发病年龄通常>55岁、中位发病年龄62岁，初诊时即表现为胶质母细胞瘤特征，与原发性胶质母细胞瘤相一致，病史较短（平均4个月），预后较差［中位总生存期（OS）<15个月］；IDH突变型常伴较低级别星形细胞瘤病史，好发于中青年，中位发病年龄44岁，与继发性胶质母细胞瘤相一致，病史较长（平均15个月），预后较好（中位总生存期>24个月）［2］。尽管二者均具有胶质母细胞瘤的组织学形态，主要表现为较差的细胞分化，较高的细胞密度，有明显的核异型性和活跃的有丝分裂活性以及明显的微血管增生和（或）坏死。但与IDH野生型相比，IDH突变型较少出现EGFR扩增（罕见对35%）、PTEN突变（罕见对24%）、TERT启动子突变（26%对72%）等分子表型变化，更多伴ATRX突变（71%对罕见）、P53突变（81%对27%）等分子表型变化［2］，二者具有不同的分子背景。鉴于IDH突变型与IDH野生型胶质母细胞瘤具有不同的驱动基因、分子特征以及临床预后，新版肿瘤分类将IDH突变型胶质母细胞瘤纳入为星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 4级［1］，而不再定义为胶质母细胞瘤。

　　IDH野生型弥漫性星形细胞瘤根据其组织学形态分为不同级别。部分具有特定的分子表型的成人IDH野生型较低级别的弥漫性星形细胞瘤（WHOⅡ~Ⅲ级），尽管组织学形态未见血管增生或坏死等表现，但临床有较高的侵袭性，生存期等于或略长于IDH野生型胶质母细胞瘤［8］。这些分子特征包括第10号染色体（全染色体、10p或10q）缺失，第7号染色体（全染色体、7p或7q）获得，TERT启动子突变，CDKN2A/B纯合性缺失，以及大规模、基于微阵列的DNA甲基化分析等［8，19］。因此，cIMPACT⁃NOW更新3推荐，WHOⅡ~Ⅲ级的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤如果具有EGFR扩增、第7号染色体获得伴第10号染色体缺失、TERT启动子突变任一分子表型者，具有与IDH野生型胶质母细胞瘤一致的生物学行为，其生存期较其他WHOⅡ~Ⅲ级弥漫性胶质瘤显著缩短，与IDH野生型胶质母细胞瘤类似，可称为具有分子特征的胶质母细胞瘤［8］。基于cIMPACT⁃NOW更新3，新版肿瘤分类将此类成人型弥漫性星形细胞瘤纳入胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级［1］。故胶质母细胞瘤，IDH野生型的范畴包括同时具有发生于成人、弥漫性生长、星形细胞肿瘤特征，并具有血管增生或坏死、TERT启动子突变、EGFR扩增、第7号染色体伴第10号染色体拷贝数变化之任一分子特征（表3）。但是如果此类肿瘤发生于年龄较小的患者，应考虑为儿童型弥漫性胶质瘤或其他类型胶质瘤。

　　胶质母细胞瘤，IDH野生型多具有共性的核心信号转导通路，包括RB、P53、端粒酶逆转录酶（TERT）和受体酪氨酸激酶（RTK）/肾素⁃血管紧张素系统（RAS）/磷脂酰肌醇3⁃激酶（PI3K）通路等［20⁃21］，但仍不应将其定义为均一的肿瘤类型。根据胶质母细胞瘤，IDH野生型的基因表达谱、DNA甲基化谱、转录谱等分子特征将胶质母细胞瘤分为3种亚型，每一种亚型均富集特定的分子特征。前神经元型基因表达/RTKⅠ/LGm6 DNA甲基化组，分子改变为CDK4和PDGFRA扩增，最常见于年龄较小的成人；经典型基因表达/RTKⅡDNA甲基化组，分子改变为高频率EGFR扩增和CDKN2A/B纯合性缺失；间充质/间充质样亚型，表现为NF1缺失和肿瘤相关巨噬细胞浸润增加。绝大多数胶质母细胞瘤均表现为这3种分子亚型，但多种分子表型常相互共存，且均与TERT启动子突变有关［9，22］。目前，胶质母细胞瘤的分子分型主要是根据其分子特征，可为基础研究提供框架，但临床意义尚不清晰。此外，胶质母细胞瘤进展过程中，主要分子亚型还可发生相互转换，限制现有分子亚型对临床治疗的指导价值［23］。

　　胶质母细胞瘤经常规治疗（外科手术并术后辅以放化疗）后，其分子表型可发生变化。约10%的胶质母细胞瘤经替莫唑胺化疗后DNA突变显著增加［24］，DNA“超突变”现象可能与DNA错配修复（MMR）的基因缺陷以及烷化剂治疗相关［25］。研究显示，肿瘤复发后仅约80%的基因突变和拷贝数变化保持不变［24，26］，复发肿瘤通常保留原发肿瘤中PIK3CA突变、TERT启动子突变和EGFR扩增等分子特征，但是常丢失PDGFRA扩增、EGFR突变和EGFRvⅢ重排等分子特征，同时复发时还出现P53、EGFR和PTEN突变等现象［23］。应注意的是，如果根据原发肿瘤的基因型分析复发肿瘤，二者之间的这些分子改变可能影响复发肿瘤临床试验的设计。此外，肿瘤微环境和非肿瘤细胞类型对胶质母细胞瘤的基因表达和转录类别也有很大的影响。缺氧、免疫细胞浸润以及血管生成类型和程度均可能对胶质母细胞瘤的转录谱造成影响［27］。胶质母细胞瘤，IDH野生型的驱动基因、核心信号转导通路、分子表型、亚型等尚待进一步研究，明确不同的分子生物学标志物，有望为靶向治疗和免疫治疗提供指引和帮助。

　　五、IDH野生型弥漫性星形细胞瘤

　　第四版修订版将IDH野生型弥漫性星形细胞瘤分为3种实体，分别为弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型；间变性星形细胞瘤，IDH野生型；胶质母细胞瘤，IDH野生型［2］。新版肿瘤分类的胶质母细胞瘤，IDH野生型包含既往胶质母细胞瘤，IDH野生型的范畴。此外，WHOⅡ~Ⅲ级的弥漫性星形细胞瘤，如果伴EGFR扩增、第7号染色体获得伴第10号染色体缺失、TERT启动子突变任一分子表型，也将其纳入胶质母细胞瘤，IDH野生型的范畴［1，19］，但此类肿瘤仅占IDH野生型较低级别弥漫性星形细胞瘤的1%［9］，其余IDH野生型弥漫性星形细胞瘤的临床特征和分子特征均不尽一致。第四版修订版已将位于中线区域，伴H3 K27M突变的弥漫性胶质瘤定义为弥漫性中线胶质瘤，WHOⅣ级［2］，并在cIMPACT⁃NOW更新2中明确其诊断要素［28］。研究显示，伴H3 G34突变的弥漫性胶质瘤也具有高级别胶质瘤的生物学行为，预后与胶质母细胞瘤，IDH野生型相当［29］。伴H3 K27和H3 G34突变的弥漫性胶质瘤主要发生于儿童和青少年，同时IDH为野生型。新版肿瘤分类将此类IDH野生型弥漫性胶质瘤列入儿童型弥漫性胶质瘤的范畴［1］。新版肿瘤分类中成人型弥漫性胶质瘤仅包含胶质母细胞瘤，IDH野生型，CNS WHO 4级，其余IDH野生型弥漫性胶质瘤根据不同的分子特征分别归属于不同的肿瘤类型［1］。若未能有明确证据进行准确分类，则根据新版肿瘤分类命名原则定义为NOS或NEC［7］。

　　六、总结与展望

　　新版肿瘤分类首次将弥漫性胶质瘤分为成人型和儿童型两大类，这一诊断分类并非依据肿瘤发病年龄，而是主要根据分子特征及其在不同年龄段的分布等临床特征。因此，成人型和儿童型弥漫性胶质瘤并非仅发生于成人和儿童，成人型弥漫性胶质瘤是成人胶质瘤的主要类型，很少发生于儿童；儿童型弥漫性胶质瘤主要发生在儿童，亦可发生于成人，尤其是青年［1］。

　　新版肿瘤分类是分子诊断与临床病理学诊断深度整合的进一步实践，不仅在肿瘤分类中重视分子特征的价值，在肿瘤分级中也引入分子特征以辅助分级。新版肿瘤分类尤其注重分子分型的决定性作用，但组织学形态仍是诊断弥漫性胶质瘤的首要条件，不能单纯依赖分子改变。同时，新版肿瘤分类仍存在一定争议，如组织学形态为较低级别，IDH野生型伴TERT启动子突变的弥漫性星形细胞瘤，新版肿瘤分类将其统一划分为胶质母细胞瘤的范畴，但不同组织学形态级别仍存在不同预后［30］，将此类肿瘤全部纳入胶质母细胞瘤的范畴仍存争议，尚待深入研究。

　　新版肿瘤分类进一步丰富分子诊断的方式，对蛋白组学、基因组学、转录组学、信号转导等全方面进行评估。还有很多新的分子诊断方法可能在辅助分类和分型中发挥作用，如单细胞测序技术、液体活检技术等。单细胞转录组学研究显示，胶质母细胞瘤是3种分子亚型的混合物，而并非仅存单一类别的细胞［31］，证实了既往多次基因表达谱的研究结果。单细胞DNA谱还证实了既往的荧光原位杂交（FISH）研究结果，表明胶质母细胞瘤是含有多个亚克隆的混合体［32⁃33］，每个亚克隆均表现为不同受体酪氨酸激酶如EGFR、PDGFRA和MET扩增［32⁃35］。对胶质母细胞瘤样本的单细胞分析显示4种细胞形态，分别为神经祖细胞样（NPC样）、少突胶质细胞祖细胞样（OPC样）、星形胶质细胞样（AC样）和间充质样（MES样）［36］。虽然单一肿瘤样本包含上述多种或全部4种细胞形态，但每种细胞形态的相对频率不同，这与CDK4、PDGFRA、EGFR和NF1变异有关，且各种细胞形态之间可相互转变。胶质母细胞瘤的可塑性还受肿瘤微环境和遗传因素的影响［36］。液体活检技术也是新型诊断技术，通过对脑脊液中循环肿瘤DNA（ctDNA）测序，发现约50%的胶质瘤患者可获得胶质瘤基因组的部分特征性表现，并可在某些情况下避免肿瘤组织再次活检［37］。随着液体活检技术的进步，未来血浆ctDNA测序也可能是可行的。上述新型的检测技术为进一步揭示胶质瘤异质性和肿瘤发生演变过程提供很好的帮助。

　　新版肿瘤分类将分子特征相同、预后相近的病理类型重新划分为新的分类，为今后临床研究选择更为均一的受试者提供充分的条件。整合诊断原则早已开始应用于临床研究，已发布中期结果的欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）⁃26053⁃22054（CATNON）研究所纳入的研究对象为IDH突变不伴1p/19q共缺失的间变性星形细胞瘤，此类肿瘤恰好属于星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 3级的范畴［38］。正在进行的EORTC⁃26081⁃22086（CODEL）研究，研究对象为1p/19q共缺失的高级别和低级别少突胶质细胞瘤，此类肿瘤恰好是少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q共缺失型的范畴［39］。随着对胶质瘤发生发展的进一步深入研究，新技术新方法的逐步应用，还可出现更多新的预测预后的生物学标志物，均有可能成为胶质瘤分子分型的参考，从而为今后的靶向治疗和免疫治疗提供更多的思路。我们也期待更多的基于新版肿瘤分类的临床研究开展，为临床实践提供精准指导。

　　文献来源：王樑潘亚文屈延巩丽.2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）成人型弥漫性胶质瘤分类解读