三级胶质瘤放化疗意义有多大？

　　三级胶质瘤放化疗意义有多大？胶质脑肿瘤的治疗始于手术，放射治疗(RT)已被接受的标准辅助治疗胶质瘤超过30多年，建立时既没有现代成像技术，也没有替代的治疗方式。替莫唑胺(TMZ)是一种烷基化剂，具有穿越血脑屏障的化学特性，1999年首次被批准用于治疗复发性间变性星形细胞瘤。对于1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤，已经证明了其对化疗的敏感，非受控试验表明TMZ对胶质瘤也有活性。考虑到增加剂量和延长暴露时间的剂量密集治疗方案在概念上是有吸引力的，特别是对于缓慢增殖的肿瘤。三级胶质瘤放化疗意义有多大？

　　注意：对于新诊断IDH突变型间变性(Ⅲ级)星形细胞瘤患者，无论切除程度如何或有无其他危险因素，都推荐术后立即放疗+辅助化疗。

　　对新诊断IDH突变型间变性(Ⅲ级)星形细胞瘤患者采取放疗+化疗的支持证据包括几项关键的随机试验，这些试验显示与单用放疗相比，放疗+化疗(PCV或替莫唑胺)可改善生存。所有试验都是在2016年WHO修订分类之前招募的患者，因此包括了1p/19q共缺失和IDH突变状态不一的Ⅲ级肿瘤混合患者群体。虽然替莫唑胺与PCV还没有在这种情况下进行过头对头比较，但替莫唑胺的使用更方便且毒性更小，并且得到针对IDH突变型间变性星形细胞瘤的随机试验数据支持。

　　对IDH突变型间变性星形细胞瘤患者采用放疗+替莫唑胺的直接支持是基于EORTC 26053 CATNON试验的结果。在CATNON试验中，751例新诊断1p/19q非共缺失的间变性胶质瘤(IDH突变型和IDH野生型均包含)患者被随机分至以下4个治疗组：单独放疗组，放疗同步每日给药替莫唑胺组，放疗同步每日给药替莫唑胺加上最多12个周期的每月辅助替莫唑胺组，以及放疗加最多12个周期的每月辅助替莫唑胺组。中位随访56个月时第2次期中分析显示，对于整体人群，与不使用替莫唑胺辅助治疗相比，替莫唑胺辅助治疗改善了中位生存期(82个月vs 47个月；HR 0.64，95%CI 0.52-0.79)。然而，根据IDH突变状态进行分析时，仅在IDH突变型肿瘤中观察到替莫唑胺辅助治疗的益处(117个月vs 78个月；HR 0.48，95%CI 0.35-0.67)，而在IDH野生型肿瘤中未观察到(21个月vs 19个月；HR 1.0，95%CI 0.75-1.33)。相比之下，同步替莫唑胺治疗没有改善整体人群的生存期(67个月vs 60个月；HR 0.97，99%CI 0.73-1.28)，不过在IDH突变型肿瘤中有获益趋势但未达统计学意义(117个月vs 92个月；HR 0.80，95%CI 0.58-1.10)。还需更长时间的随访来确定IDH突变型肿瘤患者同步替莫唑胺治疗是否有临床意义的益处，但目前在还接受辅助替莫唑胺治疗的患者中未见这种益处。

　　虽然关于放疗联合或不联合PCV用于新诊断间变性(Ⅲ级)少突胶质细胞瘤/少突星形细胞瘤的两项关键性试验(EORTC 269521和RTOG 9402)纳入的一些患者现在被归为间变性星形细胞瘤，但PCV治疗的益处在少突胶质细胞瘤组织学类型中最明显。鉴于该观察结果，加上替莫唑胺更方便使用和耐受性较好，大多数医生将替莫唑胺作为间变性(Ⅲ级)星形细胞瘤的标准辅助化疗。PCV仍是合理的备选方案，一些回顾性数据表明，对于IDH突变型间变性星形细胞瘤患者，PCV治疗尽管毒性更大，但其结局可能优于辅助替莫唑胺治疗。然而，这项研究中替莫唑胺治疗者的生存情况比CATNON试验观察到的更差。PCV对少突胶质细胞肿瘤的作用详见其他专题。三级胶质瘤放化疗意义有多大？

　　与放疗+替莫唑胺的CATNON试验以及放疗+PCV治疗少突胶质细胞肿瘤的试验不同，单用PCV或替莫唑胺化疗的试验未发现新诊断Ⅱ级或Ⅲ级弥漫性胶质瘤患者单用化疗比单用放疗的生存更佳。因此，现有的数据表明对于新诊断的患者，单用化疗不如放疗+化疗。

表：对复发性ⅱ、ⅲ级胶质瘤患者进行替莫唑胺或丙卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱一线化疗的研究。

　　IDH野生型间变性星形细胞瘤，Ⅲ级—具有胶质母细胞瘤分子学特征的IDH野生型间变性(Ⅲ级)星形细胞瘤的预后与IDH野生型(Ⅳ级)胶质母细胞瘤相似，与IDH突变型间变性星形细胞瘤相比，结局显著更差。然而，最佳的治疗方案尚不清楚，CATNON研究数据表明同步和辅助替莫唑胺相比单纯放疗都没有改善结局，即使对MGMT启动子甲基化的患者也如此。鉴于与胶质母细胞瘤的相似性，对这些患者仍可采用同步放化疗，许多指南也提倡这种方法。

　　结论

　　三级胶质瘤放化疗意义有多大？放化疗是对于治疗三级胶质瘤是很有必要的。在过去的十多年里，从复发疾病的化疗向新诊断肿瘤的辅助治疗转变。此外，对预测辅助化疗反应性的分子因素有了更好的理解。

　　替莫唑胺放化疗是目前新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方法。两项研究表明，对于甲基化的老年胶质母细胞瘤患者，化疗比单纯放疗更有效o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶推动者。此外，已经表明在新诊断的胶质母细胞瘤的放化疗中加入贝伐单抗并不能提高生存率。复发性胶质母细胞瘤可考虑使用洛莫司汀治疗或替莫司唑胺再治疗(在没有替莫司唑胺的时间间隔较长的患者中)，但效果一般。此外，贝伐单抗联合洛莫司汀可能在复发性胶质母细胞瘤中起作用，到目前为止，其他的“靶向”疗法效果不佳。