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成人脑干胶质瘤治疗有效吗?预后好吗?

栏目:脑胶质瘤|编辑:INC|发布时间:2022-03-09 15:11 |阅读: |成人脑干胶质瘤治疗有效吗
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  成人脑干胶质瘤治疗有效吗?在过去的几年里,我们对成人神经胶质瘤的生物学有了重要的了解。诸如癌症基因组图谱(TCGA)的努力已经全面地编目了发生在胶质母细胞瘤和低级别胶质细胞瘤中的一系列体细胞改变,导致了诸如以下发现的重要性IDH1低级胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤发展中的突变(一).另一方面,儿童弥漫性内在脑桥神经胶质瘤(DIPG)是儿童最常见的恶性原发性脑肿瘤,被发现具有本质上不同的生物学基础。例如,这些肿瘤中有80%含有编码组蛋白H3的基因突变(2).
 
  这两种诊断的核心是成人脑干神经胶质瘤。不幸的是,可能更适合将成人脑干胶质瘤描述为笼罩在代表成人胶质瘤和儿童DIPG的两座不断增长的知识山之间的阴影中的山谷,因为很少有研究调查这种特殊的诊断。成人脑干神经胶质瘤的解剖学基础并不容易研究,因为脑干充满了对基本功能至关重要的脑干核和白质束。切除通常是不可能的;甚至活组织检查也具有挑战性,有很大的并发症风险。
 
  在成人脑干神经胶质瘤中,有一类肿瘤在外观上与儿童DIPG相似,在病因学上也可能相似,但发病年龄稍大,通常影响年轻人。还有另一类界限更清楚的病变,与毛细胞性星形细胞瘤具有共同的临床和影像学特征,发病年龄也较年轻。成年后出现的成人脑干神经胶质瘤的子集通常更类似于其他重新成人恶性神经胶质瘤。然而,尽管存在这些差异,但就临床考虑而言,这些实体之间也存在共性。
 
  成人脑干胶质瘤治疗有效吗?预后因素
 
  尽管儿科DIPG与10个月的不良预后相关,只有10%的儿科患者在诊断后存活%3E2年,但成人脑干胶质瘤的中位生存期在30-40个月的不良范围内。此外,由于成人脑干神经胶质瘤的侵袭性差异很大,因此在诊断时很难预测个体患者的预后。
 
  肿瘤分级的提高和对比度的增强与生存率的显著降低有关。一项对17名成人DIPG的分析表明,低度恶性胶质瘤的中位OS为57个月,而高度恶性胶质瘤为16个月。在这项研究中,对比增强与组织学分级密切相关——非增强DIPG患者的中位OS为57,而增强肿瘤患者的中位OS为13个月。MD Anderson对成人脑干胶质瘤患者的回顾性分析表明,WHO 2级弥漫性星形细胞瘤的中位OS为77.0个月,WHO 3级间变性星形细胞瘤为21.1个月,胶质母细胞瘤为14.8个月。
 
  年龄增长也与存活率下降有关。MD Anderson回顾性研究表明,22-59岁患者的中位生存期为34个月,但60岁及以上患者的中位生存期仅为14.2个月。
 
  其他被确定为有利预后因素的特征包括症状持续时间(>)3个月,以及MRI上出现“坏死”。位置也是影响预后的因素——MD Anderson研究表明,中脑肿瘤的中位生存期为66.0个月,脑桥肿瘤为25.3个月,髓样肿瘤为51.3个月。诱发因素尚不明确,尽管有一例报告称垂体腺瘤放射治疗后8年出现脑干神经胶质瘤。
 
  治疗方案
 
  对于儿科DIPG,标准的护理治疗包括相关的现场放射治疗,通常剂量约为54-60gy。儿科DIPG的替代分割方案——包括超分割、加速和低分割方案——不能提高生存率,在剂量为%3E64 Gy。
 
  迄今为止,DIPG的儿科治疗试验未能确定化疗的显著益处。口服烷化剂替莫唑胺和放疗以及随后的辅助替莫唑胺(类似于成人恶性胶质瘤的标准Stupp方案)的2期试验导致中位OS仅为9.5个月。
 
  儿科DIPG人群中其他失败的策略包括高剂量化疗,以及依托泊苷、环磷酰胺或替莫唑胺。已经进行了一些靶向治疗的I期和II期试验,包括抗EGFR药物如厄洛替尼、吉非替尼和尼妥珠单抗的试验;使用伊马替尼靶向PDGFR的试验;利用法尼基转移酶抑制剂tipifarnib和lonafarnib的试验;贝伐单抗、semaxanib和整合素抑制剂cilengitide等抗血管生成药物的试验;mTOR抑制剂依维莫司的试验:和多激酶抑制剂vandetanib的试验。总的来说,这些试验的结果并不令人印象深刻,尽管在这些患者的一小部分中有长期疾病控制的报道。
 
  对于患有脑干神经胶质瘤的成年人,通常剂量为54-60 Gy的相关野放疗被认为是标准的前期治疗,就像儿科DIPG的情况一样。利用化疗治疗成人脑干神经胶质瘤的研究很少进行,已进行的研究通常局限于单臂、单机构或回顾性分析。然而,有理由希望成人化疗更有成效。RTOG 9802的最终结果表明,对于所谓的“高危”2级神经胶质瘤患者(在本研究中定义为年龄大于40岁或接受过次全切除术的患者),联合放化疗比单独放疗有明显的益处。联合治疗的益处在具有IDH1突变的肿瘤患者中尤其显著。虽然最近发表的结果没有描述参加这项研究的251名患者中有多少人患有脑干疾病,但这项研究增加了支持任何年龄的成人胶质瘤患者联合治疗方法的证据。
 
  也许支持对成人脑干神经胶质瘤使用前期化疗(配合放疗)的最佳证据来自MD Anderson回顾性分析,该分析表明,接受标准Stupp方案(同步放疗和替莫唑胺后辅助替莫唑胺)治疗的成人脑干胶质母细胞瘤患者与未接受Stupp方案治疗的患者相比,生存率有显著差异,接受Stupp方案治疗的患者中位OS为23.1个月,未接受Stupp方案治疗的患者中位OS为4.0个月5).当然,该分析的范围受限于其小数量(28例患者)和回顾性,因为接受Stupp方案治疗的患者在基线时往往表现更好(KPS 90对80),并且是在替莫唑胺时代接受治疗的,在那个时代,治疗和管理的其他进展可能会影响生存率。一项针对15名接受替莫唑胺治疗的成人“低度”弥漫性脑干胶质瘤(根据组织学或影像学表现定义)复发患者的单中心回顾性分析显示,中位无瘤生存期为9.5个月,中位生存期为14.4个月。60%的患者出现临床改善,15例患者中有6例出现放射反应(4例部分反应,2例轻微反应)。
 
  再次放疗是复发性成人脑干胶质瘤的另一种潜在的治疗策略。一项单机构回顾性分析对5名接受重复放射治疗的进展性/复发性脑干胶质瘤成人进行了研究,结果显示治疗后生存期为3至36个多月。五名患者中有四名在治疗后表现出改善,另一名患者表现出可能归因于辐射毒性的新症状。
 
  抗血管生成药物贝伐单抗也可能在成人脑干神经胶质瘤的治疗中发挥作用。一项包括17名接受贝伐单抗治疗的进展期患者的回顾性分析显示,中位PFS为2.0个月,6个月PFS为21%,包括一名9个月无进展的患者。虽然有些令人鼓舞,但与幕上胶质母细胞瘤40%的6个月PFS相比,21%的6个月PFS相形见绌。还值得注意的是,贝伐单抗除了具有抗肿瘤活性外,还可能具有缓解作用。贝伐单抗减少血管源性脑水肿,这通常会导致症状改善。此外,这种效应通常允许患者减少类固醇剂量,这也可能对下游有好处。因为贝伐单抗既收缩血管又降低血管通透性,所以用贝伐单抗治疗通常会减弱造影增强。在这种情况下,监测T2/FLAIR和扩散加权成像(DWI)的变化具有额外的重要性。
 
  结论
 
  因为成人脑干胶质瘤是临床和组织学实体的集合,个体患者治疗取决于症状、表现状态、年龄、组织学、分子病理学和新治疗研究的可用性。IDH和组蛋白突变是相对较新的发现,现在才被引入即将到来的儿科研究;正在对选定的成年患者人群进行回顾性分析。鉴于分子分类、表观遗传学和癌症治疗学领域的快速发展,我们有可能在未来十年内在这方面取得重大进展,从而实现针对儿童和成人DIPG以及更大范围脑干肿瘤的循证管理算法。目前,我们明智地对我们认为安全的患者进行活检/切除,以进行症状控制和预后分子检测,以及参加通常需要组织诊断和突变状态(如IDH1/2突变、BRAF突变、组蛋白3突变)的治疗性研究。前期常规使用放疗和替莫唑胺,复发时通常提供再次放疗。关于成人脑干胶质瘤的发病机制,我们还有很多要了解的,但是对儿童DIPG和成人非脑干胶质瘤的里程碑式研究可能有相当程度的相关性。随着我们对成人脑干胶质瘤了解的增加,更好的治疗方法肯定会随之而来。

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