病理学
虽然低级别胶质瘤的组织学诊断已有很长的历史，但每次疾病分类迭代都会受到观察者内部和之间持续变化的影响，对预后准确性和治疗决策产生不利影响。事实上，星形细胞瘤和少突胶质瘤之间的显微鉴别长期以来被证明是困难的，即使是对于经验较丰富的诊断神经病理学家来说，他们中的许多人也怀疑混合性胶质瘤作为独自的临床病理实体的存在。自20世纪90年代以来，已知少突胶质瘤具有复发性基因突变、1p和19q染色体缺失的特征，其病因随后被发现是不平衡易位。在随后的15年中，1p/19q编码缺失等分子特征作为辅助检测，支持基于既定组织学和免疫组织化学证据的诊断。
2007年国际卫生组织（WHO）的分类是较后一个完全依赖微观形态学的分类。它识别出7个弥漫性胶质瘤，每一个都有沿星形细胞、少突胶质细胞或两者谱系分化的细胞学和免疫组化证据。基于有丝分裂、微血管增生和坏死的组织学分级，与更具侵袭性的生物学相关的形态学特征，允许进一步细化为不同的预后实体。
较近，综合分子分析技术的力量，包括基因表达和拷贝数分析与微阵列技术的广泛使用，以及通过桑格测序的突变分析，已经将肿瘤分类从形态学基础转变为分子基础。研究清楚地表明，在每一个组织学定义的弥漫性胶质瘤中都存在的瘤间分子异质性。
21世纪大规模并行（下一代）测序技术的发展促进了肿瘤的全基因组突变分析。较早将这项新技术用于神经胶质瘤的研究之一，测序胶质母细胞瘤患者样本中的661个蛋白质编码基因。除了已知的胶质母细胞瘤突变驱动因素外，他们还发现了编码异柠檬酸脱氢酶（一种参与三羧酸循环的代谢酶）的IDH1基因突变。这一发现导致了研究代谢在癌症，是神经胶质瘤中的作用的研究活动激增。但它也改变了诊断神经病理学的轨迹，并为随后的2016年国际卫生组织分类更新奠定了基础，是低级别（国际卫生组织II级和III级）胶质瘤。事实上，一年后（2009年），同一组在数百例中枢神经系统和非中枢神经系统肿瘤中筛查了IDH1和相关IDH2基因的突变。他们在70%以上的低级别胶质瘤中发现了影响IDH1密码子或类似密码子的突变，以及从低级别前体演变而来的继发性胶质母细胞瘤的一个子集。重要的是，IDH1/2突变与胶质瘤组织学无关，因为它们在星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中都有发现。IDH1/2突变型（mt）肿瘤具有不同的遗传和临床特征，预示着其预后优于IDH1/2野生型（wt）。
2008-2015年的多方位基因组学和综合生物信息学研究完全改变了胶质瘤的诊断格局。2015年的两篇具有里程碑意义的论文证明了这一点：一篇是1087例弥漫性胶质瘤的基于人群的研究，分析了3种分子标记物（1p/19q、IDH1/2和端粒酶逆转录酶[TERT]启动子）的突变状态。结果表明，基于这3个标记物的分类将II级和III级胶质瘤分为5个分子亚组，与临床结果独自相关。二项是癌症基因组图谱（TCGA）对293例低级别胶质瘤的研究，利用了来自多个组学平台的综合数据，包括外显子组和RNA测序、DNA拷贝数和甲基化、微RNA和靶向蛋白表达分析。无偏综合生物信息学分析根据2个分子标记、1p/19q编码和IDH1/2突变的状态确定了3个分子亚型，对低级别胶质瘤进行分层。重要的是，这3种亚型IDHmt缺乏1p/19q编码缺失、具有1p/19q编码缺失的IDHmt和IDHwt中的每一种都有不重叠的生存曲线，并具有预后意义。1p/19q共删除肿瘤的患者预后较好，中位生存期为8.0年，而IDHmt、非共删除肿瘤和IDHwt肿瘤的中位生存期分别为6.3年和1.7年。组织学上，大多数无共同缺失的IDHmt肿瘤为星形细胞瘤，几乎全部肿瘤蛋白53（TP53；94%）和α-地中海贫血/智力低下综合征X连锁突变（ATRX；86%）。大多数具有共缺失的IDHmt肿瘤表现为少突胶质细胞组织学，并含有CIC（capicua）、FUBP1（远上游元件结合蛋白1）、Notch1和TERT启动子突变。这些数据证实了以前的报告，将CIC和FUBP1分别确定为1p和19q染色体上缺失的候选少突胶质瘤抑癌基因。其他17项大型研究也报告了类似的结果。
约20%的低级别胶质瘤缺乏IDH突变；这在III级肿瘤和星形细胞组织学肿瘤中常见。20此类肿瘤通常表现为胶质母细胞瘤中常见的分子改变，包括7号染色体增益、10号染色体缺失、表皮生长因子受体（EGFR）扩增、TERT启动子突变以及细胞周期蛋白依赖激酶控制剂2A（CDKN2A）和视网膜母细胞瘤蛋白（RB1）的缺失。总的来说，这些IDHwt肿瘤的预后比相应的IDHmt肿瘤差得多。IDHwt间变性胶质瘤的不良预后严重（在一项大型研究中，中位生存期为1.3年，而IDHwt低级别胶质瘤的中位生存期为8.4年）。在本研究中，IDHwt肿瘤进一步分为分子不利组（EGFR扩增、H3F3A突变或TERT启动子突变）和缺乏这些改变的有利组：中位总生存期（OS）为1.2年，而非7.6年。随后对1122例胶质母细胞瘤和低级别胶质瘤数据集的TCGA分析表明，IDHwt低级别胶质瘤分离为3种DNA甲基化亚型。其中两个具有胶质母细胞瘤的经典和间充质基因表达特征，并存在胶质母细胞瘤样突变，包括EGFR、磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）和1型神经纤维瘤病（NF1）。三种甲基化亚型与非弥漫性胶质瘤、毛细胞性星形细胞瘤（国际卫生组织I级）具有突变相似性，预示着类似的良好预后。
主要基于这些研究，国际卫生组织工作组于2014年至2016年召开会议，讨论包括神经胶质瘤在内的中枢神经系统肿瘤的未来分类。他们的工作在2016年国际卫生组织更新的胶质瘤分类中达到高潮，该分类代表着病理组织学重点从单纯基于形态学标准的诊断转向基于表型和基因型的综合诊断。编码了24个6个诊断实体，每个实体都有必要的分子发现（表1，图1-3）。
虽然2016年世卫组织低级别胶质瘤分类提高了诊断精度和预后准确性，但仍存在一些局限性。其中较主要的是继续依赖形态学标准，特别是有丝分裂活性，以区分国际卫生组织II级和国际卫生组织III级胶质瘤。识别“活跃”或“高”有丝分裂活性在神经胶质瘤诊断神经病理学中有很长的历史。计数有丝分裂指数的常用方法包括苏木精和伊红（H＆E）染色切片上有丝分裂的主观计数和替代标记物（如MIB-1）的免疫组化染色。然而，关于可重复方法和定义界限的缺乏明确性困扰着国际卫生组织分类的多次迭代，包括1993年、2000年、2007年和2016年。在美国，主要基于梅奥诊所的工作，在10个高性能领域采用6个有丝分裂成为间变性少突胶质瘤（国际卫生组织III级）诊断的广泛使用的临界点。然而，间变性星形细胞瘤没有明确的界限（国际卫生组织III级）。这种清晰度的缺乏影响了诊断准确性以及观察者内部和之间的再现性，对预后准确性产生不利影响。
在胶质瘤分类的分子测试时代，这种缺乏清晰度的问题被证明是有问题的，因为初步研究表明，有丝分裂活性失去了其意义，是在IDHmt肿瘤中。为了解决这个问题，一个国际神经肿瘤学研究小组较近的一项研究开发了一种新的IDHmt星形胶质瘤分级系统（即缺乏1p/19q编码的肿瘤）。这项回顾性队列研究利用了211个IDHmut、星形细胞胶质瘤（国际卫生组织II-IV级）和3个独自验证集的发现集，全部这些都以其全基因组DNA甲基化和拷贝数变异（CNV）特征为特征。他们发现，与2016国际卫生组织标准相比，基于形态学（坏死）和分子（CDKN2A/2B纯合缺失和CNV状态）的分层提高了预后准确性。总之，这些研究挑战了组织学定义的增殖生物标记物在当代神经胶质瘤神经病理学中保持其重要性的概念，是对于IDHmt神经胶质瘤。
流行病学
目前可用的脑肿瘤登记数据未考虑基于IDH和1p/19q状态的低级别胶质瘤的分子亚型。根据国际卫生组织2016年前的分类，2018年美国II级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和混合性胶质瘤的评估年发病率分别为0.48、0.24和0.19/100 估计总数分别为1400、660和440。（如前所述，未来混合性胶质瘤类别将缩小，通过分子检测可分解为星形细胞瘤和少突胶质瘤。）Ⅲ级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的相应数字分别为0.40（1630例）和0.11（390例）。低级别胶质瘤发生的危险因素尚不清楚。公认的环境风险因素是既往电离辐射的遥远历史，例如儿童白血病的长期幸存者。一般来说，既往过敏或哮喘病史对神经胶质瘤有的保护作用，这可能暗示了免疫监测的作用。定义明确的遗传性肿瘤易感综合征（NF1、Li–Fraumeni、Lynch、Ollier、Maffucci和黑色素瘤神经肿瘤综合征）占病例的比例很小，但是，5-10%的神经胶质瘤患者有阳性的神经胶质瘤家族史，并且研究一致表明，神经胶质瘤患者的一级亲属有2倍的神经胶质瘤风险，这表明了其他复杂的遗传因素。在过去几年中，全基因组关联研究已经确定了几种基因变体，这些变体增加了发展为胶质瘤的风险，包括低级别胶质瘤。这些变体中的大多数外显率较低，并且仅略微增加风险，其中一些是生物相关基因（如TP53）和参与端粒维持的基因的多态性。然而，靠近CCDC26的8号染色体上的一个风险等位基因将特异性发展为少突胶质瘤或IDHmt胶质瘤的风险增加6倍。29与8%的对照组相比，约40%的少突胶质瘤或IDH突变星形细胞瘤患者携带至少一份该等位基因。这种遗传变异的功能仍然未知。
临床特征
虽然低级别胶质瘤可能以各种方式出现，但较常见的表现是癫痫发作，疾病过程中癫痫发作的发展可能预示着肿瘤的进展。在II级胶质瘤中，70%以上以癫痫发作为首发表现；多达90%的少突胶质瘤患者较终发展为肿瘤相关癫痫。在II级肿瘤中，IDH突变的癫痫发病率更高，并且已经假设由突变酶产生的肿瘤代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）通过对N-甲基-D-天冬氨酸受体的兴奋作用介导这一趋势。即使在控制肿瘤位置、等级和1p/19q状态的情况下，IDH突变仍然是癫痫发作的一个重要风险因素。在不相关症状或障碍的检查中进行神经影像学检查，可发现4-10%的低级别胶质瘤。间变性胶质瘤不太可能表现为癫痫发作（57%），并且比II级胶质瘤更可能产生精神状态、视力和运动障碍。当正式测试时，相当少数低级别胶质瘤患者的神经认知功能（NCF）受损，执行功能脆弱。神经影像学特征
标准MRI提供了低级别胶质瘤的详细解剖特征；大多数肿瘤为T2高信号，无或轻度对比增强。然而，一些重要的诊断挑战仍然存在。其中较重要的是：（1）准确评估生长较慢肿瘤的治疗反应，这通常需要将肿瘤与治疗变化区分开来；
（2）早期识别转化为胶质母细胞瘤。
IDH1和IDH2突变导致2-HG的产生，2-HG在高浓度（5–35 mM）的突变肿瘤细胞中积聚，但在非突变肿瘤中基本上不存在。水平的2-HG对应于肿瘤细胞数量，但与有丝分裂指数或肿瘤分级无关。有可能评估治疗反应的一个新途径是使用磁共振波谱（MRS）来量化2-HG。化疗和放疗后IDH1突变体胶质瘤中2-HG水平降低，2-HG减少的体积与临床状况好转相关。有趣的是，FLAIR体积的变化与功能状态的变化不相关，这表明MRS对这些患者的标准解剖成像有增加价值。2-HG的测量可以好转对肿瘤负荷的评估，这对于治疗后扫描可以显示非特异性液体衰减反转恢复（FLAIR）信号和/或增强的假反应或假进展的患者相关。
由于突变IDH蛋白的控制剂正在临床试验中进行测试，2-HG测量也可能是测试药物靶向性和合适性的一种手段。需要改进MRS定量2-HG的技术，以克服重叠代谢物光谱带来的误差，特别是由于结构相关分子谷氨酸和谷氨酰胺引起的误差。由于部分体积效应，较小肿瘤中2-HG的测量也可能存在问题，当残余肿瘤体积相当小时，手术后这是一个特别重要的限制。39克服这些挑战可能使MRS测量2-HG成为胶质瘤诊断、预后和治疗反应的多功能非侵入性生物标记物。
正电子发射断层扫描（PET）提供了一种非侵入性的组织代谢成像方法，已在脑肿瘤中得到广泛研究。虽然传统上葡萄糖类似物2-脱氧-2-（18F）氟-D-葡萄糖（FDG）已用于PET，但非FDG PET示踪剂较近已占优势。全部级别的胶质瘤都会积累氨基酸示踪剂，背景活性很低，从而缓解了阻碍FDG-PET使用的非特异性大脑皮层摄取问题。氨基酸PET示踪剂进行主动转运，因此不依赖于血脑屏障的损害。因此，它们提供了一种不同于钆基造影剂的造影剂形式，可用于标记标准对比增强MRI上未增强的肿瘤。
事实上，在一项研究中，氨基酸PET在识别替莫唑胺（TMZ）治疗后II级胶质瘤的治疗反应方面优于MRI。这一结果和其他结果表明，氨基酸PET可以提高准确量化肿瘤负担的能力，好转患者预后，减少与假进展相关的诊断挑战。用于神经胶质瘤评估的氨基酸PET示踪剂的广泛使用一直很缓慢，可能是由于一些问题，包括获得较新PET示踪剂的机会有限，脑肿瘤患者缺乏官方批准的适应症，以及难以从保险公司获得补偿。然而，神经肿瘤学工作组的反应评估较近宣布将氨基酸PET成像用于神经胶质瘤，这可能会增加其在常规患者护理中采用的势头。
低级别胶质瘤可转化为胶质母细胞瘤，导致生长更快、治疗耐药和生存期短。这种转变的非侵入性标记物可以在患者护理中产生收益。传统上，在先前未增强的肿瘤中，对比增强的发展被认为表明转化为胶质母细胞瘤，但该指标的准确性有限，是大约一半的间变性星形细胞瘤在较初表现时增强。高级MR和PET成像可能更适合这一过程。例如，II级和III级胶质瘤的高灌注预示着较短的生存期。对于II级胶质瘤，相对脑血容量（rCBV）低于1.75与无生长和进展时间相关，其时间是高rCBV肿瘤的19倍。此外，rCBV在非变压器中较低且稳定（约1.5），但在变压器中上升至平均值5.4。重要的是，在造影增强前12个月内可以检测到rCBV的增加。
生长速率可能取决于分子状态。例如，有报道称1p/19q共删除肿瘤以及p53不过度表达的肿瘤生长较慢。此外，IDH1mt与IDHwt肿瘤相比，恶性进展时间和OS更长。TMZ治疗似乎降低了几乎全部低级别胶质瘤患者的生长率（>90%），在停止TMZ治疗后，生长速度会加快。有趣的是，与完整肿瘤相比，TMZ治疗后1p/19q共删除肿瘤的复发率较低。
无论分子状态如何，生长率可能是II级胶质瘤恶性转化的可靠标志，因为与变压器相比，非变压器的平均生长率降低。此外，已经证明，在转化前的6个月内，增长率增加，提供了另一个早期预警信号，表明可能需要寻求更的治疗方案。这些报告以及上文讨论的MRS和氨基酸PET研究表明，代谢和定量成像在评估低级别胶质瘤患者时，如何成为标准解剖成像的重要和必要的辅助手段。
低级别胶质瘤的手术治疗
如上所述，2016年国际卫生组织神经胶质瘤诊断标准的发布，使得基于组织的诊断对低级别神经胶质瘤的管理更加重要。过去，仅用神经影像学监测某些病变是可以接受的；现在，新的诊断标志物的出现为预后和治疗的潜在益处提供了更明确的信息。因此，观察被降级到越来越少见的情况下，由于医学上的共病，组织采集被认为是不可靠或不合适的。诊断组织可以通过立体定向活检或在肿瘤肿块的开放手术切除过程中获得。手术入路的选择主要受肿瘤特异性因素的影响，仅活检通常保留在肿瘤较深的情况下，并且手术入路会有的发病风险，或者当肿瘤扩散到无法进行广泛切除时。如果可行，目前较受欢迎的方法是对可疑的低级别胶质瘤进行完全手术切除。理解完全切除的定义很重要，因为完全切除的定义因肿瘤分级和是否存在造影增强而不同。弥漫性胶质瘤在MRI上可能有不同的浸润模式，这可能导致不确定什么是或不是肿瘤组织，因此对切除完整性的评估可能是主观的。成像完全切除仍然是手术的目标，因为有越来越多的证据表明切除的完整性与良好的结果有关。手术切除也可以提供更准确的病理诊断，因为肿瘤往往是异质性的，并且由于采样错误，分级可能不正确。
然而，完全切除的这一目标需与胶质瘤倾向于浸润并且通常涉及离散神经功能的皮质和皮质下区域这一现实相平衡。如果侵犯这些区域，可能发生的神经功能丧失与高级别胶质瘤的生存率恶化有关，并且对低级别胶质瘤的影响可能相同；因此，外科医生需在较大限度地扩大切除范围（EOR）和较小化神经系统并发症之间保持谨慎的平衡。有多种工具可以帮助神经外科肿瘤学家实现这一平衡，包括图像引导、术中MRI、扩散张量成像功能性MRI、导航经颅磁刺激、皮层电图和直接皮层/皮层下刺激的清醒映射/监测，其中的细节超出了本次审查的范围，并在其他地方进行了详细描述。
没有随机研究提供明确证据证明低级别胶质瘤的EOR与生存率之间存在因果关系。由于与预期次全切除随机分组相关的伦理和均衡问题，不太可能进行任何此类研究。尽管如此，二十多项研究表明，二级胶质瘤的EOR与生存率之间存在关联。较近的研究使用容积工具定量评估EOR的影响，结果表明，较高的EOR（通常大于90%）与更长的5年生存期、更好的癫痫控制和更长的恶性转化时间有关。
这些研究的回顾性设计引起了对选择偏差的关注；也就是说，一些肿瘤天生比其他肿瘤更容易切除，而且这些肿瘤本身也可能侵袭性较低，因此手术的影响是一种附带现象。在III级和IV级胶质瘤中观察到，携带IDH1突变的人天生更容易切除，这说明了这种担忧。对于IDHmt胶质瘤，FLAIR体积的较大切除与生存率的增加有关，而对于IDHwt III级和IV级胶质瘤，对比增强切除与生存率的提高有关，但额外的FLAIR体积切除并不能提供进一步的益处。对于II级胶质瘤，多变量分析显示IDH1突变对OS的影响大于一系列广泛切除患者的EOR（中位EOR为90.4%）。
然而，有趣的是，对于IDH1突变肿瘤患者，较小的残余肿瘤体积（RTV）与较长的进展时间相关，当从分析中删除较小切除量（<40%）时，即使在调整IDH1突变状态后，EOR对OS也有独自的影响。这些结果支持在高级别胶质瘤中观察到的RTV较小化产生OS益处的关系。其他对低级别胶质瘤的研究似乎证实了EOR和RTV较小化的影响，独自于分子状态，并且一项研究似乎表明，在IDH1突变肿瘤中，即使是小的RTV也对OS有负面影响。对于较有利的低级别胶质瘤，即具有IDH1突变和1p/19q编码缺失的胶质瘤，是否可以仅在辅助放化疗或单独观察后进行手术活检，一直存在猜测。然而，这一策略尚未进行前瞻性测试，而且由于EOR似乎对这一较有利的患者群体的生存率也有影响，因此这种猜测似乎是可疑的。
较接近随机试验的是一项基于人群的平行队列研究，该研究评估了一系列连续的低级别胶质瘤患者单独活检或切除的结果。与仅活检组的54%相比，切除组的5年生存率为82%，RTV为15 cm3或更少的患者观察到大多数生存益处。类似的结果来自挪威的一项平行队列研究，其中一个外科中心进行活检，然后进行观察等待，而另一个中心进行较大水平的顺利切除。一些神经外科医生主张超越成像靶点，将“超较大”切除作为一种策略，但到目前为止，报告仅限于少数中心，没有独自验证生存益处和功能风险。尽管缺乏随机数据，但积累的证据有力地支持在可行的情况下对低级别胶质瘤的MRI可见部分进行较大功能切除的做法，其定义是避免新的或长期性恶化的神经功能缺损的风险。虽然复发性低级别胶质瘤的治疗不在本综述的范围内，但与新诊断的肿瘤一样，再次切除通常是一种选择，但在靠近功能皮质、白质和扩散性方面也有相同的考虑。
放射治疗科
放射治疗对III级胶质瘤患者的作用是通过对高级别胶质瘤的较旧随机试验确定的，这些试验发现术后放射治疗比不放射治疗有的生存益处。然而，这些试验同时纳入了三级和四级胶质瘤，大多数患者患有四级肿瘤。尽管如此，人们普遍认为放射治疗是新诊断的III级胶质瘤的标准治疗。对于II级胶质瘤，放射治疗的时机（术后与挽救）通常取决于几个变量，如年龄和EOR。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）22845试验将患有II级胶质瘤的成年人随机分为放射治疗组（54 Gy）和延迟放射治疗组，直至进展。接受初次放射治疗的患者的5年无进展生存率（PFS）明显优于接受初次放射治疗的患者（55%对35%）。然而，中位OS没有差异（7.4 vs 7.2 y），这表明即时放疗并不优于进展时给予的相同放疗。研究组之间在进展时的恶性转化率没有差异，但在1年时，立即放疗组和延迟放疗组的癫痫发作明显减少（分别为25%和41%；P=0.0329），
鉴于二级胶质瘤术后早期放射治疗与延迟放射治疗相比缺乏合适性，以及二级和三级IDHmt星形细胞瘤的预后相似，EORTC计划进行一项三期试验，检查IDHmt低级别胶质瘤的治疗时机。EORTC 1635也被称为I-WOT研究（用于“切除后IDH突变1p/19q完整的低级别胶质瘤”），建议在早期和延迟放疗之间进行随机分组，然后进行12个辅助TMZ周期。由于早期治疗组一次进展的时间比观察组长，主要终点是从随机化到二次治疗干预的时间。
对于II级胶质瘤，的放射剂量为45至54 Gy，剂量为1.8至2.0 Gy。两项前瞻性随机临床试验（EORTC 22844和中北部癌症治疗组[NCCTG]86-72-51）未能显示较高放射治疗剂量（分别为59.4 Gy和64.8 Gy）的疗效好转。对该人群失败模式的分析表明，肿瘤进展较常见于原发部位。肿瘤体好通过MRI上的FLAIR和/或T2信号异常来确定，通常采用1到2 cm解剖限制边缘进行治疗。
对于III级胶质瘤，常见的分割方案包括33个部分59.4 Gy，或30个部分57 Gy，转移到区域（如手术床、对比增强、FLAIR/T2信号异常），边缘几乎没有扩张。对于这两种分割方案，区域的1-2 cm临床靶体积（CTV）扩张通常在28个部分中处理为50.4 Gy（随后依次向区域提升9 Gy，在33个部分中几乎没有总剂量59.4 Gy的裕度）或51 Gy，分别在30个部分中交付，使用同时升压技术（同时将区域分30个部分处理到57 Gy）。与II级胶质瘤一样，边缘扩张在解剖学上受到限制。由于III级胶质瘤的预后更好，并且担心放射治疗的后期效应，胶质母细胞瘤的剂量制度，例如30个部分的60 Gy，通常不使用，尽管它们是IDHwt间变性星形细胞瘤的合理考虑因素。
急性毒性发生在辐射期间，通常会消失。典型的急性毒性包括部分（通常是暂时的）脱发、疲劳和皮肤红斑。放射治疗后几个月到几年可能会出现晚期毒性，如放射性坏死。一般来说，II级和III级胶质瘤的辐射坏死风险为5%或更少。
延迟或避免辐射的主要理由是担心辐射引起的认知恶化。一些回顾性研究发现头颅放疗后认知障碍增加。然而，这些回顾性研究有几个不足之处，较重要的是缺乏基线测试，因为肿瘤本身可能导致认知障碍。总的来说，前瞻性评估放疗前（即基线）和放疗后认知功能的研究没有发现局部放疗后认知功能下降。例如，在NCCTG 86-72-51登记的203名II级胶质瘤成年患者中，有20名患者在局部放射治疗前和5年后前瞻性接受了认知测试。在这项研究中，没有发现新的学习、记忆或一般智力功能有损失。
另一项试验前瞻性评估了17例II级和III级胶质瘤患者在放疗前（54–55.8 Gy，1.8 Gy分数）的认知功能，并连续随访至48个月。88由14名II级胶质瘤患者组成的“非辐照”对照组也前瞻性地进行了认知测试。除了放疗后6个月反应时间测试中的表现出现短暂下降外，两组中没有其他变化。此外，辐照组和未辐照组的认知功能随时间变化没有差异。这些试验的结果与其他前瞻性研究一致，这些研究发现，使用现代技术进行中等剂量（即45至54 Gy）、常规分割（即1.8至2 Gy）局部辐射后，成年人认知功能下降的发生率较低。然而，一项关于接受放射治疗的低级别胶质瘤患者的前瞻性系列研究显示，即使是那些接受小剂量顺利治疗的患者，注意力功能也在逐渐下降(≤2 Gy），认识到本试验缺乏基线（即放疗前）认知测试的局限性。
质子是具有良好物理特性的带电粒子，因此大部分剂量沉积在靶体内，对周围正常组织的剂量降低。鉴于IDH突变体II级和III级胶质瘤的预后相对较好，人们越来越关注使用质子来减少对周围组织的剂量，从而潜在地减少晚期毒性。一项对20名接受质子治疗的II级胶质瘤患者（30个部分54 Gy）的前瞻性试验发现，随着时间的推移，认知功能或生活质量没有下降（中位随访5.1年）。根据本试验和其他研究的结果，NRG-BN005（NCT0318052）目前正在将IDHmt II级和III级胶质瘤患者随机分为质子与光子（图4），认知功能是主要终点。两个研究组的患者在放疗后接受辅助TMZ。
低级别胶质瘤的化疗
采用PCV（原卡巴嗪、CCNU[洛莫司汀]和长春新碱）等方案和TMZ化疗的低级别胶质瘤的血脑屏障穿透、烷基化物为基础的化疗活性一次出现在复发性疾病中，较明显的是在少突胶质细胞组织学（少突胶质细胞瘤或少突胶质细胞瘤）或1p/19q编码缺失的肿瘤中。较近，随机对照试验表明，在放射治疗的基础上加上化疗，新诊断的低级别胶质瘤的PFS和OS均有好转（表2）。
其中三项试验于20世纪90年代开始，研究了在标准组织学定义的研究人群中，将PCV添加到放射治疗中：间变性少突胶质瘤2例，II级胶质瘤1例。四个试验评估了TMZ在1p/19q非编码删除的间变性胶质瘤中的添加情况。这些试验中的每一个都报告了在放疗中增加化疗增加了OS，尽管在肿瘤进展中有较高的交叉率（56-79%），以挽救单纯放疗组的化疗。虽然在间变性少突胶质细胞肿瘤中进行PCV化疗的初步报告指出1p/19q共删除肿瘤的较大生存益处，但随后的分析提出了3个评估辅助性PCV益处的相关候选标记物：IDH突变、胞嘧啶磷酸鸟嘌呤（CpG）岛甲基化表型，和O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化。
在EORTC研究中，通过全基因组甲基化分析评估MGMT启动子甲基化是PCV101获益的较佳评估因子；放射治疗肿瘤组（RTOG）研究确定IDH突变状态为评估因素。另外两项欧洲研究比较了初始化疗和放射治疗：在一项研究中，对间变性胶质瘤的PCV或TMZ与放射治疗进行了比较；在二项研究中，对II级胶质瘤的剂量密集型TMZ与放射治疗进行比较。
两项研究均未显示单独初始化疗的益处，在一些星形细胞瘤患者的分析中，初始化疗后的结果更差。即使在良好的1p/19q共删除组中，单独使用TMZ的中位PFS也有限（在大多数报告中约为5年）；相反，对于IDHmt星形细胞瘤，采用这种方法的PFS仅为2.5-3.5年。关于分子定义的少突胶质细胞瘤的前期PCV的数据更为有限；报告建议PFS为5.5至8年。另一项试验探索了TMZ诱导治疗，然后是硫替帕和白消安清髓治疗和干细胞挽救。在1p/19q共删除患者中，5年PFS为50%，5年OS为93%，明显不优于TMZ或PCV单独使用。
一项单独使用TMZ治疗II级胶质瘤的单臂研究报告，IDHmt肿瘤的PFS为3.6年，1p/19q共删除肿瘤的PFS为4.9年；中位OS分别为11.2年和9.7年。这与RTOG在辅助性PCV试验中报道的IDHmt II级胶质瘤和1p/19q编码的间变性少突胶质瘤的13至14年相比是不利的。因此，虽然无法将单独化疗的初始治疗与同时化疗和放疗的初始治疗进行正式比较，但目前可用的数据表明，与单一方式治疗（单独放疗或化疗）相比，新诊断的胶质瘤患者的放化疗联合治疗可提高生存率。单独化疗的潜在好处是有可能推迟辐射引起的认知影响的风险；然而，目前的数据表明，这种方法可能会损害操作系统。
尽管TMZ的耐受性优于PCV，但TMZ在进展过程中与超突变肿瘤表型的发展有关，这是由TMZ诱导的错配修复途径基因突变介导的。虽然超突变状态赋予TMZ耐药性，但从临床角度来看，进展中的DNA突变模式不如治疗反应和OS的总持续时间重要。对于IDHwt低级别胶质瘤亚组，无论在分子水平还是预后上都类似于胶质母细胞瘤，应考虑放射治疗和TMZ联合治疗胶质母细胞瘤。
替莫唑胺与亚硝脲的比较
一个有争议的问题是TMZ与亚硝脲类化疗的相对疗效。PCV是早期低级别胶质瘤研究中使用的化疗，显示辅助化疗对放射治疗的益处。CATNON试验的较新结果表明，辅助TMZ可延长III级1p/19q非编码删除肿瘤患者的生存期。RTOG比较了间变性星形细胞瘤放疗后辅助TMZ与辅助BCNU或CCNU，观察到生存率无差异；然而，亚硝脲治疗患者的骨髓控制导致更频繁的治疗中断。在NOA-04间变性胶质瘤试验中，与PCV相比，TMZ的耐受性明显更好。尽管如此，一些回顾性分析表明，与TMZ相比，PCV在1p/19q共删除肿瘤中的生存率更高。因此，一些专家建议PCV联合放射治疗共删除肿瘤，并为1p/19q完整星形细胞肿瘤保留TMZ。正在进行的CODEL研究（NCT00887146）比较了辅助性PCV与化疗-放疗联合TMZ在代码删除的II级和III级肿瘤中的作用，较终应该回答这个问题。值得注意的是，一些数据表明长春新碱不能很好地穿过血脑屏障。因此，一些临床医生从PCV方案中省略长春新碱。贝伐单抗
贝伐单抗在复发性胶质母细胞瘤的治疗中具有公认的作用。较初的非对照研究报告，与复发性胶质母细胞瘤相比，贝伐单抗治疗复发性III级肿瘤的结果相似。放射治疗合适率在50%-70%之间，6个月PFS为40-70%，中位OS为9-15个月。在胶质母细胞瘤中，很明显，尽管好转了PFS，贝伐单抗在新诊断或复发疾病中均不能好转OS。类似地，关于复发1p/19q完整低级别胶质瘤伴强化疾病的随机II期TAVAREC试验表明，与单独使用TMZ相比，贝伐单抗和TMZ联合治疗既不好转PFS也不好转OS。有鉴于此，贝伐单抗在复发性低级别胶质瘤中的作用应具有选择性，并仅限于缓解与血管源性水肿相关的症状；在胶质瘤中尚未证明的抗肿瘤作用。二线（及以上）疗法
既往化疗后进行性肿瘤的治疗（作为初始治疗的一部分或在一次进展后）代表了未满足的临床需求。对复发性低级别胶质瘤的几项试验表明，目前在放疗期间或放疗后立即用于一线的药物（PCV和TMZ）具有活性。关于亚硝基脲或TMZ二线治疗的数据是有限的，并且表明只有适度的活性。关于PCV、亚硝基脲和TMZ二线治疗的有限研究表明，活性适中。PCV在先前TMZ后的少突胶质瘤中具有活性，反之亦然。在TMZ难治性间变性星形细胞瘤中，洛莫司汀在6个月PFS中的部分缓解率为6%和40%，表明其活性轻微。在进行性II级星形细胞瘤的埃维莫司前瞻性非对照试验中，例埃维莫司显示出高6个月的PFS，但没有放射学反应；由于患者群体的异质性和缺乏控制臂，因此很难解释这些结果。正在进行的STALLAR III期试验将间变性星形细胞瘤患者（IDHmt和IDHwt）随机分为洛莫司汀±鸟氨酸脱羧酶控制剂依氟鸟氨酸组；这种药物阻断多胺的合成，被认为在胶质瘤的发生和发展中起重要作用。数据表明，由于TMZ诱导错配修复基因突变，TMZ后复发的IDHmt肿瘤可能表现出微卫星不稳定性（MSI）和超突变表型。在美国，彭布罗利珠单抗和nivolumab已注册用于MSI高肿瘤；在MSI高复发II级和III级胶质瘤中使用抗程序性死亡1（PD-1）和抗PD配体L1抗体的系统研究正在进行中，但到目前为止尚未报告结果。
已经有一些关于使用再照射治疗低级别胶质瘤的报告。对63例接受分次立体定向再照射（中位总剂量为36 Gy，一开始放射治疗和再照射之间的中位间隔为50个月）的患者进行的研究发现，该治疗耐受性良好，无严重副作用。从再次照射的时间点来看，中位生存期为23个月，中位PFS为12个月。一般来说，如果新病灶在先前放疗的靶点之外，则通常建议再次放疗。如果在先前放疗后PFS大于2年，特别是如果全身治疗选择有限，或者如果肿瘤已转化为更高级别的肿瘤，则考虑再次放疗。
针对IDH突变的新疗法
尽管IDH突变带来了良好的预后和更高的治疗敏感性，但基于临床前数据和针对新抗原的免疫疗法，突变的IDH蛋白被视为特异性控制剂的潜在靶点。如前所述，IDH1和IDH2突变几乎均匀地发生在催化位点的关键残基中，导致野生型酶活性的控制。野生型IDH催化异柠檬酸盐生成α-酮戊二酸（α-KG），而突变型IDH具有一种新的酶功能，并催化α-KG转化为2-HG，其结构类似于α-KG。它还被认为通过控制α-KG依赖酶在突变IDH介导的恶性细胞转化中发挥关键作用，合适地导致染色质超甲基化和对胶质瘤浸润淋巴细胞的抗增殖作用，从而阻止相关免疫反应。
较近的数据表明，2-HG尽管在IDHmt肿瘤中作为肿瘤代谢物具有活性，但在白血病和胶质瘤中具有抗肿瘤活性。这是通过控制脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）的酶活性介导的。FTO合适地去甲基化内部N6甲基腺苷（m6A）。突变型IDH控制剂和FTO控制剂可能对IDHmt肿瘤有吸引力。
虽然FTO控制的数据尚不可用，但IDH控制剂的初始数据表明，AG-120（ivosidenib）对IDH1mt癌症患者是顺利的，对晚期IDH1mt急性髓性白血病（AML）合适。关于IDH控制剂在胶质瘤中的潜在益处存在一些争议，一些人担心一旦IDH突变肿瘤发生表观遗传学变化，控制突变IDH可能无效。然而，在一项包括66名胶质瘤患者的I期研究中，AG120（ivosidenib）在高级别复发肿瘤中没有活性，但据报道可以稳定具有非增强肿瘤的低级别胶质瘤的生长。
临床开发中的其他IDH1mt控制剂（表3）为AG-881（沃拉西德尼）、BAY 1436032和IDH305。AG-881（沃拉西德尼）是IDH1和2的合适控制剂，具有良好的脑渗透性。在一项I期研究140中，该药物在100毫克/天以下具有良好的耐受性，与AG120（ivosidenib）一样，似乎减缓了一些无强化的低级别胶质瘤患者的生长。对于急性髓系白血病，IDH2控制剂依那西地尼（AG-221）已证明合适，并获得FDA批准。较近，一项关于BAY 1436032对比剂增强复发性胶质瘤的研究因无效而停止。IDH2mt胶质瘤的人体研究尚未开始。
较近，越来越多的数据表明，在IDH突变肿瘤中，2HG控制KDM4A/B，控制同源重组，并使这些肿瘤对聚ADP核糖聚合酶（PARP）控制敏感。根据这些数据，成人脑肿瘤联合会正在计划一项将PARP控制剂帕米帕利（BGB-290）与TMZ联合治疗复发性IDH突变胶质瘤的研究。正在评估的IDH突变肿瘤的其他药物包括谷氨酰胺酶控制剂CB-839联合放射治疗和去甲基化剂。其他几种药物可能对IDH突变肿瘤具有治疗潜力，包括烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）控制剂。突变体IDH1通过下调NAD+补救途径酶烟酸磷酸核糖转移酶（NARPT1）来降低NAD+水平，结果是肿瘤通过伴随NAMPT控制对额外的NAD+消耗敏感。不幸的是，目前可用的NAMPT控制剂具有的眼部毒性，限制了其在全身给药时的临床应用。然而，本地交付可能会克服这一障碍。
较近的研究表明，2-HG被胶质瘤微环境中的T细胞吸收，控制T细胞免疫。在国际卫生组织II级和III级胶质瘤中，IDHmt肿瘤显示T细胞丰度降低和钙信号改变。实验上，通过控制突变型IDH1137的新生酶功能来提高抗肿瘤免疫，这可能指导未来的临床发展。表4总结了目前利用免疫疗法靶向突变IDH蛋白的试验。
神经认知功能、症状负担和健康相关生活质量
对于IDHmt II级或III级胶质瘤患者，其病程通常比胶质母细胞瘤患者长得多，初始治疗后的功能和健康状况较为重要。其中一些患者的中位生存期长达15年，和之形成鲜明对比的是，胶质母细胞瘤的中位生存期不足2年。尽可能长时间独自生活是两组患者治疗的重要目标。然而，尽管疾病稳定，但长期存活的患者可能患有认知和神经缺陷，从而妨碍了独自生活。测量患者功能和幸福感的临床结果评估（COA）很重要，不仅要包括在胶质瘤临床试验中，以确定（新）治疗的净临床效益，而且要包括在日常临床实践中，以促进症状控制和监测这些患者的功能。COA可以评估疾病特异性或治疗相关效应，选项包括基于表现的测量，例如测量症状或健康相关生活质量（HRQoL）各个方面的问卷。
肿瘤本身以及肿瘤治疗和支持治疗都可能对HRQoL、症状和NCF产生影响。与健康对照组相比，基线检查时的胶质瘤患者已经出现局部和全身症状，导致HRQoL受损。150151基线检查时神经胶质瘤患者NCF缺陷的百分比取决于肿瘤分级、位置和检测范围。治疗也可能对这些结果产生和消较的影响。例如，在胶质母细胞瘤中，几项临床研究表明，该疾病本身对HRQoL的负面影响远大于初始肿瘤治疗，因为治疗期间和治疗后HRQoL保持稳定，直到发生进展性疾病。
在大多数II级和III级胶质瘤的研究中，放疗和化疗的早期治疗效果也适用于NCF和HRQoL等结果缺乏明确的负面影响。放射治疗对认知的影响已经讨论过了。在仅接受放疗的II级胶质瘤患者与接受PCV化疗的放疗后患者之间，通过简易精神状态检查（MMSE）测量的NCF也没有发现差异。较近一项EORTC研究比较了放疗和初始TMZ对高危II级胶质瘤患者的疗效，结果表明，在3年随访期间，HRQoL和MMSE均无差异。
间变性胶质瘤的临床研究显示了类似的结果。在RTOG 9402中，间变性胶质瘤患者要么单独接受放射治疗，要么接受PCV和放射治疗。随着时间的推移，用MMSE测量的NCF以及生存患者的HRQoL在两臂中保持稳定，而由于疾病进展，死亡（快速）的患者在两个结果上都有所下降。一项类似的EORTC试验表明，在治疗期间和治疗后不久，PCV化疗对HRQoL有短暂的负面影响，包括恶心/呕吐增加、食欲减退和嗜睡，但在治疗后2.5年内没有持续的负面影响。更重要的是，EORTC研究的32名长期存活患者（中位生存期147个月）的子集接受了认知测试组合的NCF和EORTC问卷的HRQoL测量。在27名没有进展的患者中，治疗后2.5年的HRQoL相似。虽然大多数患者独自生活，但27名患者中有8名患有严重的认知障碍，无法独自生活，其中5名患者需要住院治疗。辐射/PCV组和单纯辐射组之间的认知损伤没有差异。
治疗的迟发效应，是延迟性辐射损伤，是导致非传染性支气管炎和HRQoL受损的可怕潜在原因。事实上，与未接受放射治疗的非进展性II级胶质瘤患者相比，接受局部放射治疗的患者在平均12年后出现主要在注意力领域的认知缺陷，即使每日剂量为1.8 Gy。89然而，还应考虑支持性药物（抗癫痫药物、地塞米松、抗抑郁剂或抗焦虑药物）对长期幸存者的NCF和HRQoL可能产生负面影响。
因此，虽然低级别胶质瘤在病程早期的结果（如NCF、症状负担和总体HRQoL）下降并不常见，但由于疾病进展或长期稳定的幸存者，其发展可能相对较晚。因此，对于预后良好的患者，应仔细权衡晚期治疗毒性的风险。尽管具有挑战性，但前瞻性研究COAs的低级别胶质瘤患者，不仅在肿瘤进展之前，而且在进展之后直到进一步下降，这一点很重要。这应该可以更好地理解下降的原因和时间。对这些患者的癫痫负担和日常生活功能的工具性活动进行额外测量可能会有所帮助。
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