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【Rutka教授】目前治疗胶质瘤母细胞瘤的挑战和机遇

编辑:INC|发布时间:2020-01-10 14:42|点击次数:

  胶质瘤母细胞瘤即胶质母细胞瘤。多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最恶性的原发性中枢神经系统肿瘤,患者的预后往往令人沮丧。目前,尚无GBM的治疗选择,尽管进行了严格的治疗研究,但诊断为GBM的患者的存活率仍然很低。中位总生存期为15-23个月。为了改善治疗选择,正在进行鉴定和验证单一蛋白靶标的研究。然而,在大多数情况下,在临床前研究中表现良好的靶向化合物未能通过昂贵的人体III期临床试验。最终,导致药物衰竭的几个主要因素,包括不良的药代动力学特性,耐药途径的出现,复杂的肿瘤内异质性以及临床试验设计欠佳。因此,迫切需要在临床前阶段鉴定和审查潜在药物以防止晚期失败的有效方法。基因组和蛋白质组学规模的分析可以识别参与复发性疾病的化学治疗耐药机制发展的蛋白质和途径。

胶质母细胞瘤

  胶质母细胞瘤的当前治疗选择

  经诊断,GBM治疗包括大程度的手术切除,然后进行替莫唑胺和放疗(Stupp等,2005)。由于GBM具有侵入性,手术切除很少能消除所有肿瘤细胞,因此通常必须进行术后治疗以防止复发。根据患者的年龄和疾病的阶段,治疗会有所不同。根据患者的整体健康状况和疾病状况,也可以将其纳入相关正在进行的临床试验中。

  替莫唑胺是一种在1970年代发现的DNA烷基化剂,并于2005年被FDA批准用于治疗新诊断的脑肿瘤。1993年进行了替莫唑胺的首次临床试验,在接受替莫唑胺辅助治疗的10例患者中,有5例表现出明显的临床和影像学改善(O'Reilly等,1993)。这项初步研究的成功促使对替莫唑胺治疗GBM患者进行了进一步的成功研究。在这些研究中,部分患者对替莫唑胺治疗的反应比其他患者更高。有反应的患者具有甲基化的鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)基因,具有甲基化的启动子,并且显示出比具有低甲基化的MGMT基因的患者更高的存活率(Hegi等,2005)。MGMT是一种DNA修复酶,可修复被替莫唑胺烷基化的鸟嘌呤的N7和O6位置。尽管MGMT耗竭似乎不是一种有效的治疗策略(Quinn等,2009;Robinson等,2010),但MGMT基因甲基化状态仍然是GBM预后的重要生物标志物。尽管替莫唑胺是GBM的标准化疗方案的一部分,但它呈现出有害的毒性并且不能消除疾病。作为一种替代方法,靶向疗法可能会限制有害的毒性并更有效地阻止肿瘤扩散。

  一种有希望的靶向治疗方法是抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗体贝伐单抗。贝伐单抗于2004年首次获得FDA批准用于治疗转移性结直肠癌。从那时起,它已被批准用于多种不同类型的癌症,包括2009年的GBM。由于肿瘤依赖于来自脉管系统的营养,因此血管生成是许多癌症的关键生存特征。VEGF是肿瘤新血管形成的广泛介体,并且VEGF的表达与GBM的致瘤性有关(Cheng等,1996)。贝伐单抗于2004年首次在21例恶性神经胶质瘤患者中进行了测试。每2周分别用5 mg / kg贝伐单抗和125 mg / m 2伊立替康治疗患者,产生显着的43%缓解率(Stark-Vance,2005年))。但是,对921名新诊断为GBM的患者进行的III期“ Avaglio”试验未显示贝伐单抗治疗组与安慰剂治疗组的整体生存获益(贝伐单抗治疗组的中位生存期中位数为16.8个月,而贝伐单抗治疗组的中位生存期为16.7个月)。安慰剂治疗的患者)(Chinot et al。,2014)。第三阶段的第二项试验,即RTOG 0825试验,产生了相似的结果。每2周接受10 mg / kg贝伐单抗或安慰剂的637名患者中,两组的总生存期无显着差异(接受贝伐单抗治疗的患者的中位总生存期为15.7个月,安慰剂组为16.1个月) (Gilbert等,2014)。因此,贝伐单抗治疗是复发性GBM患者的保留选择。

  联合疗法可能是GBM治疗的最有希望的方法

  几乎所有对一线治疗有反应的GBM肿瘤都会复发。没有成功治疗复发性GBM的标准方法。根据肿瘤大小和位置,先前的治疗方法,年龄以及从最初诊断开始的时间等因素,二线治疗可能会采取多个方向。治疗可以包括手术切除,再放射,亚硝基脲,替莫唑胺再挑战,贝伐单抗或酪氨酸激酶抑制剂(Tosoni等,2016)。即使采用这些疗法,复发后的中位总生存期仍为 6.2个月(Gorlia等,2012)。在一项有条件的FDA批准的II期研究中,贝伐单抗和伊立替康的联合使用可观察到最长的中位无进展生存期(5.6个月)(Friedman等,2009)),而洛莫司汀+贝伐单抗则导致最长的总生存期(12个月)(Taal等,2014)。

  GBM的治疗是一个复杂而艰巨但并非无法解决的问题。大量失败的临床试验表明,联合疗法可能是GBM治疗的最有希望的方法。

  免疫治疗:胶质母细胞瘤免疫治疗是指提高肿瘤特异适应性免疫力而非直接靶向肿瘤细胞的治疗方法。免疫治疗是一种独特的治疗方式,以增强抗肿瘤免疫反应和阻断肿瘤免疫逃逸,达到治疗胶质母细胞瘤治疗的目的。免疫治疗GBM的临床研究取得令人鼓舞的结果。免疫治疗是通过提高机体的免疫功能,清除残留的肿瘤细胞,进而抑制或消灭肿瘤的方法,分为非特异性免疫治疗、过继型特异性免疫治疗、主特异性免疫治疗。

  2017年美国一项临床试验研究显示,CAR-T免疫疗法治疗胶质母细胞瘤(GBM)在首个人体临床研究中成功跨越血脑屏障到达脑部肿瘤,安全性良好,同时降低了GBM细胞中表皮生长因子受体III型突变体(EGFRvIII)的表达水平。该研究同时发现,EGFRvIII在患者间的表达差异很大。另外肿瘤针对CAR-T细胞输注表现出了积极的免疫抑制变化,这些因素可能代表着CAR-T疗法在临床可用性方面的一大障碍。

  电场治疗(TTF):电场治疗是一种全新的肿瘤治疗技术,通过低强度、中频(200 kHz)交流电场,作用于增殖癌细胞的微管蛋白,干扰肿瘤细胞有丝分裂,使受影响的癌细胞凋亡并抑制肿瘤生长。作为一种非侵袭性的抗有丝分裂疗法,肿瘤电场治疗仅作用于有丝分裂细胞,而并不作用于未发生活跃分裂的细胞。凭借局部施放的模式以及抗有丝分裂作用,相比于手术、放疗及药物治疗等传统治疗手段,肿瘤电场治疗更加便捷无创,副作用较小,其有效性已经过严格的临床验证。

  国际知名儿童神外专家Rutka教授分享:胶质瘤分子靶向治疗前沿

  INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员James T. Rutka教授是加拿大神经外科知名医生,曾荣获2016年“加拿大更佳医生”称号。Rutka教授在儿科外科手术、脑瘤分子生物学、癫痫手术和外科手术教育杂志上发表了逾500篇文章。他还与神经外科知名专家合著以及修订教材级别书籍,对神经外科领域的发展做出重大的贡献,且在2013年担任世界神经外科知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编,其对神经外科医生的研究具有指导性作用。Rutka教授在该杂志上公布的胶质瘤前沿疗法靶向治疗引发了各方关注。

Tag标签:Rutka教授 替莫唑胺

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