抗血小板治疗竟能引发颅内出血？这几个危险因素要注意！

　　对患有心血管疾病的人来说，阿司匹林（乙酰水杨酸）联合（氯吡格雷，替格瑞洛，普拉格雷）一种P2Y12抑制剂的双联抗血小板治疗是常规治疗。但是由此引发的颅内出血（ICH）却可能是最严重的并发症之一。尤其是有卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者在接受抗血小板治疗时，发生颅内出血的风险尤其高。

　　与抗血小板药物相关的颅内出血死亡率仍然非常高，即使在当前也高达60%。为了提高对颅内出血并发症的重视，在INC国际James T.Rutka教授发表的研究中，提到了与抗血小板使用相关的ICH流行病学、危险因素以及治疗选择，其中还包括了关于拮抗剂的新兴数据。

　　研究亮点：

　　（1）与单用阿司匹林相比，双联抗血小板使ICH风险增加40%。

　　（2）抗血小板治疗期间的ICH风险可以通过已验证的预测模型进行估算。

　　（3）开发P2Y12抑制剂的逆转剂可能会提高动脉粥样硬化患者使用双联抗血小板治疗的安全性。

　　颅内出血的流行病学

　　颅内出血（ICH）可根据出血部位（脑内、蛛网膜下腔、硬膜下和硬膜外）和机制（创伤性与非创伤性）进行分类。全球脑内和蛛网膜下腔出血的年龄标准化发病率估计约为每10万人年55例。全球成年人出血性卒中的终生风险估计为8.2%。平均而言，世界上每12名成人中就有1人有发生脑内或蛛网膜下腔出血的风险。尽管随着时间的推移，ICH管理的诊断和治疗有所改进，但在过去30年中，并未观察到这种风险有明显变化。

　　接受抗血小板药物治疗的患者更可能出现严重的ICH，其发病率比未接受抗血小板药物治疗的患者高约30%，预后也较差。创伤是抗血小板相关ICH中一个很重要的机制。仅在欧洲，每年因创伤性脑损伤（TBI）住院并接受抗血小板治疗且出现ICH的患者数量达到20万和10万。

　　在接受抗血小板药物治疗的患者中，即使是看似轻微的头部损伤也与ICH风险升高相关，其中大多数导致硬膜下血肿。损伤前使用抗血小板药物与ICH风险增加相关。

　　颅内出血的危险因素

　　抗血小板治疗如何提高颅内出血的风险？

　　抗血小板治疗（ASA）通过不可逆地抑制环氧化酶-1来阻断血栓素A2的形成，从而导致永久性血小板抑制。当它被用作冠状动脉疾病的初级治疗时，接受ASA单药治疗的患者ICH风险约为每年0.07%。与安慰剂相比，ASA使ICH风险相对增加32%。

　　与ASA单药治疗相比，接受双联抗血小板治疗的患者ICH风险可增加42%。接受ASA+替格瑞洛治疗的患者ICH风险高于ASA单药治疗的患者。

　　在直接比较P2Y12抑制剂的DAPT随机试验中，与氯吡格雷相比，使用普拉格雷或替格瑞洛治疗的患者的ICH率在数值上往往更高，但并非所有差异都具有统计学显著性（表1）。

　　ICH发生率在接受ASA+替格瑞洛治疗的患者中高于接受ASA+氯吡格雷治疗的患者。

　　哪些因素会导致颅内出血风险增加？

　　（1）东亚种族和低体重指数：与ICH风险增加相关。

　　（2）有卒中（缺血性或出血性）或TIA病史：重要的危险因素。ICH是有卒中/TIA病史的抗血小板治疗患者常见的出血表现。ICH占所有大出血事件的26%。在这一患者群体中，双联药物治疗相较于ASA单药治疗会额外增加37%的大出血风险。当医生为有卒中/TIA病史的患者处方抗血小板治疗时，必须慎重考虑。目前已有几种规则可用于预测有卒中/TIA病史的抗血小板治疗患者的ICH风险（表2）。

　　（3）高龄、使用双联抗血小板药物治疗：是风险增加的最强决定因素，尤其对于55-85岁的患者，估计其年化ICH风险≥1.0%。

　　（4）其他因素：既往出血史、长期口服抗凝药、慢性肾脏疾病、慢性出血素质、肝硬化、贫血、血小板减少症、ICH病史以及6个月内严重缺血性卒中。

　　如何预防和管理

　　所有ICH均属急症，需要立即处理，包括稳定血压、加强神经功能监测、预防和处理癫痫发作以及减轻脑水肿。及时进行神经外科会诊以行减压颅骨切除术可能是挽救生命的措施。在接受抗血小板治疗并发生ICH的患者中，能够快速逆转药物活性的干预措施可能有助于减少出血范围，并在有指征时促进更早的神经外科治疗。

　　尚无批准的可快速逆转抗血小板药物作用的疗法。对于发生ICH的患者，血小板输注曾被提议作为克服抗血小板药物抗血栓作用的潜在策略。但血小板输注对逆转替格瑞洛的抗血小板作用无效。逆转P2Y12抑制剂抗血小板作用的潜在策略如表4所示。

　　替格瑞洛具有开发逆转抗血小板作用药物的潜力。Bentracimab能与替格瑞洛及主要活性循环代谢物结合（图1）。bentracimab可快速（5分钟内）、持续（长达20小时）且显著（约80%）地逆转替格瑞洛的抗血小板作用（图2），已于2019年获得FDA的突破性疗法认定。

　　抗血小板药物导致的ICH风险不容忽视，并且在使用双联抗血小板药物治疗时风险更高。医生应与患者明确讨论预防措施，如体育活动时佩戴头盔、乘坐机动车时使用安全带等。

　　参考文献：

　　Ha ACT,Bhatt DL,Rutka JT,Johnston SC,Mazer CD,Verma S.Intracranial Hemorrhage During Dual Antiplatelet Therapy:JACC Review Topic of the Week.J Am Coll Cardiol.2021 Sep 28;78(13):1372-1384.