肌张力障碍治疗中国专家共识（2020版）-INC国际神经外科医生集团

　　肌张力障碍是一种运动障碍，其特征是持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和（或）姿势，常常重复出现。肌张力障碍性运动一般为模式化的扭曲动作，可以呈震颤样。肌张力障碍常常因随意动作诱发或加重，伴有肌肉兴奋的泛化。目前对于大多数肌张力障碍，尚无有效的病因治疗方法，主要采用对症治疗。临床治疗的目标包括减少不自主运动、纠正异常姿势、减轻疼痛、改善功能和提高生活质量。临床上应根据肌张力障碍患者的具体情况，权衡利弊，选择支持和康复治疗、口服药物、肉毒毒素注射和手术治疗等综合措施，实现个体功能和生活质量的较大改善。

肌张力

　　需要指出的是，现有的涉及肌张力障碍治疗的临床研究大多采用 2013 年之前的传统分类。本共识在引用文献时，保留了原文献的分类方法，而在治疗适应证阐述中采用新的分类［1］，并将新分类中 “遗传性或特发性单纯型肌张力障碍”认为等同于传统分类的“原发性肌张力障碍”，“获得性肌张力障碍”等同于“继发性肌张力障碍”。

肌张力障碍

　　一、支持和康复治疗

　　首先要进行心理疏导，充分与患者及家属沟通，使其理解疾病的性质，建立对疗效的合理预期。避免过度焦虑、紧张、情绪波动，提高自我控制能力。佩戴墨镜、眼镜支架或颈托以及使用矫形器械等可以强化缓解技巧［2］，有助于减轻病程早期的局部症状。有经验的治疗师采用制动治疗［3］、感觉训练［4］等治疗方法，对于手部肌张力障碍有一定疗效。多项重复经颅磁刺激（rTMS）的研究发现低频、针对特定皮质如运动前区的多次治疗，可以改善功能，但疗效持续时间短，可以用于辅助治疗［5］。生物反馈治疗、脊髓刺激治疗也有助于减轻症状，改善功能。可选择或结合应用理疗、体疗和祖国传统医学等行之有效的方法。

　　二、病因治疗

　　明确肌张力障碍的病因，对其长期、根本的治疗较为关键，目前仅对一些获得性肌张力障碍采用特异性治疗，如药物诱发的病例可及时停药并应用拮抗剂治疗，由抗精神病药物引起的急性肌张力障碍主要使用抗胆碱能药物，自身免疫性脑损害导致的肌张力障碍，可以采用免疫治疗。与 Wilson病相关的肌张力障碍综合征可用低铜饮食、促进铜盐排出及阻止肠道吸收。

　　三、药物治疗

　　（一）口服药物

　　肌张力障碍是一组病因不同、表现多样的综合征，患者的临床表现受多种因素的影响，病情常呈现波动性变化，部分患者可能自行缓解，故药物疗效的比较、评价较为困难。药物的有效性及安全性的证据等级普遍偏低，缺乏大样本随机对照研究。常规剂量的口服药往往疗效轻微或短暂，需要大剂量治疗才能改善运动症状，但同时可能出现难以耐受的不良反应，特别是对于成年患者［6］。

　　1.抗胆碱能药物：包括苯海索、普罗吩胺、苯扎托品等，通过阻断基底节毒蕈碱型乙酰胆碱受体发挥作用。 2 项Ⅲ级证据的小样本、安慰剂对照研究对苯海索的疗效进行评估，其中一项交叉设计研究评价苯海索治疗全身型肌张力障碍的疗效，多数患者症状改善［7］；另一项研究结果显示苯海索在治疗颅段肌张力障碍上的疗效与安慰剂无明显差别，并且许多患者因不能耐受不良反应而停药［8］。早期的开放性观察研究结果显示儿童对大剂量苯海索的治疗反应优于成年人，而且不良反应较少［9］。抗胆碱能药物主要用于全身型和节段型肌张力障碍，儿童和青少年患者可能更为适合。对于急性肌张力障碍和迟发性运动障碍，抗胆碱能药物常有较好疗效。抗胆碱能药物不良反应的出现与血药浓度无关，但随年龄的增长而增多，在老年人中尤为常见。外周不良反应主要包括口干、视物模糊、尿潴留和便秘等，闭角型青光眼患者应慎用。中枢不良反应主要包括记忆减退、精神异常、烦躁不安和抑郁等。应用时从低剂量开始，在数周内缓慢滴定，可以减少不良反应，提高耐受性。如果治疗没有带来任何获益，或出现了严重不良反应，应及时停止抗胆碱能药物的治疗。停用时应该逐渐减量，避免出现撤药反应。

　　2.苯二氮䓬类药物：包括氯硝西泮、地西泮、阿普唑仑等，是较常用于治疗肌张力障碍的一类口服药物［10］，但从未在对照研究中进行过评估。对于颈部肌张力障碍性头部震颤［11］和肌阵挛性肌张力障碍［12］有效。小样本研究观察到眼睑痉挛可以获益［13］。不良反应包括镇静、抑郁、精神和平衡障碍等，还存在快速耐受和药物依赖的风险，应注意避免突然停药或快速减量。

　　3. 肌松剂：包括巴氯芬、替扎尼定、美索巴莫等。巴氯芬是 γ⁃氨基丁酸（GABA）受体激动剂，尚无肌张力障碍的对照研究。回顾性研究结果显示儿童期发病特别是合并下肢痉挛状态的肌张力障碍患者可能获益［14］。成人获益不如儿童。对部分眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍和颅段肌张力障碍可能有效，颈部肌张力障碍的获益有限［13］。常见不良反应包括头晕、镇静、恶心等，偶有精神障碍、无力的报道。突然停药或快速减量可能导致谵妄、癫痫和肌张力障碍加重等撤药反应。其他肌松剂尚未广泛应用于肌张力障碍的治疗。

　　4.左旋多巴：是多巴反应性肌张力障碍的首选治疗，对于三磷酸鸟苷环水解酶 1 缺乏的多巴反应性肌张力障碍具有显著而持久的疗效，可明显改善肌张力障碍和帕金森症；对于酪氨酸羟化酶缺乏、墨蝶呤还原酶缺乏等其他类型的多巴反应性肌张力障碍的疗效确定［15］。多巴胺受体激动剂、抗胆碱能药物和单胺氧化酶 B 抑制剂对典型的多巴反应性肌张力障碍也有效。儿童期发病的全身及节段型肌张力障碍患者，应首选左旋多巴进行试验性治疗。建议起病年龄<40 岁的单纯型肌张力障碍患者都进行左旋多巴试验［16］。左旋多巴从小剂量开始，逐渐增加到治疗剂量每日 2~5 mg/kg［15］，较大剂量不超过每日 1 000 mg（儿童 20 mg/kg），持续至少 4 周，若无效可停药［16］。左旋多巴无效的患者，可以排除多巴反应性肌张力障碍。左旋多巴对部分脊髓小脑共济失调 3 型、遗传性痉挛性截瘫 11 型、共济失调毛细血管扩张、多巴胺转运体病和帕金森病的肌张力障碍也可能有效。

　　5.抗多巴胺能药物：主要包括多巴胺受体拮抗剂和多巴胺耗竭剂。多巴胺受体拮抗剂包括经典抗精神病药和非典型抗精神病药物。开放性研究结果显示经典抗精神病药如氟哌啶醇，可以缓解肌张力障碍症状，但缺乏对照研究证据［10］。不良反应包括急性肌张力障碍、迟发性运动障碍和药物诱导的帕金森综合征，可能导致诊断混乱和治疗困难，不推荐用于肌张力障碍的常规治疗。非典型抗精神病药物如氯氮平和喹硫平，治疗全身型肌张力障碍、颅段肌张力障碍和口下颌肌张力障碍可能有效，但小样本开放性研究的结论并不一致［17⁃18］。不良反应包括镇静、直立性低血压、癫痫发作和代谢综合征。氯氮平的不良反应还包括粒细胞缺乏，需要密切监测血象。多巴胺耗竭剂包括丁苯那嗪、氘代丁苯那嗪等，通过阻断囊泡单胺转运蛋白 2，使多巴胺无法进入突触前囊泡。多巴胺在细胞质中被单胺氧化酶迅速降解，导致多巴胺的突触前耗竭。多项研究结果显示多巴胺耗竭剂对于肌张力障碍，特别是迟发性肌张力障碍患者可能有效［19］。一项随机双盲交叉试验结果显示丁苯那嗪治疗肌张力障碍有效，但因样本数量少，仍属Ⅳ级证据［20］。其他回顾性研究结果显示，丁苯那嗪单药或与其他药物联用均可减轻肌张力障碍［10］。其不良反应包括镇静、抑郁、帕金森症、静坐不能、紧张和失眠。

　　6.抗癫痫药：包括卡马西平、苯妥英钠等，主要对发作性运动诱发性运动障碍有效。有 2 项Ⅳ级证据的双盲随机交叉研究，报道口服氨己烯酸和丙戊酸钠治疗肌张力障碍，由于样本数量太少而缺乏循证价值。不良反应包括过敏、镇静、共济失调等。

　　7.其他：酒精可以减轻肌阵挛肌张力障碍综合征症状，但可能形成酒精依赖，因此不推荐作为常规治疗。其他药物如安非他明、唑尼沙胺、加巴喷丁、锂剂和唑吡坦等，治疗反应差别较大，没有被广泛应用。

　　推荐意见：（1）抗胆碱能药物如苯海索可用于治疗肌张力障碍，特别是对于全身型和节段型患者，对儿童和青少年患者更为适合。（2）应用抗精神病药物导致的迟发性肌张力障碍以及抗精神病药物、甲氧氯普胺等引起的急性肌张力障碍，可以应用抗胆碱能药物。（3）儿童起病的全身型和节段型肌张力障碍患者治疗应首选多巴胺能药物进行诊断性治疗。（4）抗癫痫药如卡马西平、苯妥英钠主要用于治疗发作性运动诱发性运动障碍。（5）苯二氮䓬类药物、巴氯芬、抗多巴胺能药物有一定临床用药经验，尚缺乏大规模对照研究证据。

　　（二）肉毒毒素治疗

　　肉毒毒素是肉毒梭状芽胞杆菌产生的大分子复合蛋白，具有化学去神经支配作用，可迅速消除或缓解肌肉痉挛，重建主动肌与拮抗肌之间的力量平衡，改善肌肉异常或过度收缩相关的疼痛、震颤、姿势异常、运动障碍等表现，明显提高患者的生活质量，已成为治疗肌张力障碍的有效手段［6］。

　　多项Ⅰ级证据和Ⅱ级证据研究结果证明，肉毒毒素能显著改善颈部肌张力障碍的严重程度，减轻头颈部异常运动，缓解颈部疼痛及肌张力障碍相关的头颈部震颤，提高生活质量。与治疗相关的不良反应包括吞咽困难、颈部无力、注射部位局部疼痛和口干等。一项Ⅰ级证据和 3 项Ⅱ级证据研究证实，肉毒毒素可以改善眼睑痉挛的痉挛程度，改善眼部不适症状，提高日常生活能力。肉毒毒素治疗眼睑痉挛的不良反应通常较轻微，包括上睑下垂、视物模糊、睑裂闭合不全等。由于肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍和眼睑痉挛的安全性和有效性已被充分证实，肉毒毒素被推荐为颈部肌张力障碍和眼睑痉挛的一线治疗方法［21⁃22］。在肉毒毒素治疗其他局灶型肌张力障碍方面，一项Ⅰ级证据研究结果显示，肉毒毒素能够明显改善内收型痉挛性构音障碍；一项Ⅱ级证据研究结果表明肉毒毒素可改善口下颌肌张力障碍的严重程度；一项Ⅰ级证据和 3 项 Ⅱ级证据研究结果表明肉毒毒素注射可用于治疗书写痉挛等上肢局灶型肌张力障碍［21，23］。表浅肌肉可以徒手定位进行注射，肌电图、电刺激和超声等引导技术可以提高注射准确性。

　　肉毒毒素一般于注射后 3~14 d起效，作用持续 3~6 个月。少数患者在肉毒毒素治疗后，临床症状可以长期缓解，甚至完全消失，但是绝大多数患者在单次治疗数月后疗效减退，需要再次注射以维持疗效，治疗间隔原则上不少于 3 个月，长期治疗疗效稳定。长期随诊研究结果显示在多次治疗后，患者的总体疗效、较佳疗效及较佳疗效的持续时间均优于首次治疗；疗效的潜伏期、持续时间和不良反应也有改善［24］。其他多项研究也证实了肉毒毒素长期治疗的安全性和有效性［25］。少数患者在后续治疗中出现疗效减退，首先应确定治疗方案是否恰当、肌肉选择是否准确、注射剂量是否充分。在排除上述影响因素后要考虑肉毒毒素中和性抗体导致继发性无效。目前认为大剂量、频繁注射是产生抗体的主要危险因素，长期治疗应采用较低有效剂量，避免短期内频繁注射。

　　肉毒毒素产品属于生物制品，相同血清型的不同肉毒毒素产品总体作用机制相似，但因制造工艺、药理学特性以及临床特性各不相同，各产品之间没有剂量等效性，无固定剂量换算关系。每个肉毒毒素产品都应该被视为一个独立的剂型，应参照该品牌的产品说明书和随机对照研究的剂量进行临床应用。

　　推荐意见：（1）肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍疗效肯定（A 级推荐），是颈部肌张力障碍治疗的一线选择。（2）肉毒毒素治疗眼睑痉挛疗效肯定（B 级推荐），是眼睑痉挛治疗的一线选择。（3）肉毒毒素治疗内收型喉部肌张力障碍有效（B 级推荐），但外展型喉部肌张力障碍的疗效证据不足。（4）肉毒毒素治疗口下颌肌张力障碍可能有效（C 级推荐）。（5）肉毒毒素可以改善书写痉挛（B 级推荐），但对于下肢肌张力障碍的疗效证据不足。（6）肉毒毒素的长期治疗安全有效。需要注意肉毒毒素的注射剂量和注射间隔以降低中和抗体产生的风险。

　　（三）鞘内注射巴氯芬

　　鞘内注射巴氯芬可用于难治性全身型肌张力障碍的治疗，特别是伴有严重痉挛状态的患者可能从中受益，但不同治疗中心的结果差异较大。目前所有报道都是Ⅳ级证据，没有证据支持该项治疗优于其他治疗方法。手术本身风险不大，药物的不良反应与口服药相似，但需要定期补充泵内药物，并存在泵故障、导管阻塞或移位、感染等设备相关问题的风险。目前认为难治性全身型肌张力障碍，主要是获得性肌张力障碍合并痉挛状态的患者可以试用［26］。

　　（四）其他药物

　　局部应用 α2 肾上腺素能受体激动剂安普尼定滴眼，促进上睑睑板肌收缩，有助于减轻眼睑痉挛。

　　四、手术治疗

　　（一）脑深部电刺激（deep brain stimulation， DBS）

　　对内侧苍白球（GPi）或丘脑底核持续电刺激已应用于多种肌张力障碍的治疗。针对口服药物或肉毒毒素治疗效果不佳的原发性全身型、节段型和颈部肌张力障碍患者，2 项Ⅰ级证据的多中心随机双盲平行对照研究结果显示，GPi⁃DBS 治疗可以显著改善患者的重复运动、异常姿势和慢性疼痛，提高患者的生活质量［27⁃28］。儿童原发性全身型肌张力障碍患者可以从 GPi⁃DBS 中明显获益，特别是 DYT1 肌张力障碍，成人非 DYT1 原发性全身型肌张力障碍患者也能达到相似的获益［29⁃30］。 10 年的随访研究结果证实 GPi⁃DBS治疗 DYT1肌张力障碍长期安全有效［31］。对于丘脑底核靶点，多项研究证实其对原发性肌张力障碍的短期和长期疗效良好，但多为Ⅳ级证据，尚缺乏大规模对照研究。比较丘脑底核⁃DBS 和 GPi⁃DBS 疗效的随机双盲交叉试验结果显示丘脑底核靶点在量表评分改善上优于 GPi［32］。 DBS 植入后，肌张力障碍性异常动作可能在开机后即刻至数日内改善，而肌张力障碍性异常姿势一般需经过数周至数月才能改善。 GPi⁃DBS 对迟发性肌张力障碍有效，但其他类型继发性肌张力障碍的改善不如原发性肌张力障碍［33］，也有开放性研究结果证实丘脑底核⁃DBS 对迟发性肌张力障碍的疗效。与手术相关的常见不良反应主要是感染、血肿、导线移位、设备故障等；长期刺激的不良反应和靶点位置及刺激参数有关，GPi⁃DBS 可能出现构音障碍、运动迟缓、步态障碍等，丘脑底核⁃ DBS 可能出现异动症、书写恶化、感觉障碍等。大部分刺激相关不良反应可通过调节参数得到改善，但可能同时限制治疗效果。在患者选择、术后程控和并发症管理等方面需要多学科团队的参与。

　　广义的梅杰（Meige）综合征是一组病因多样、临床表现各异的疾病，具有不同的治疗方法，容易产生歧义，因此专家建议按照国际惯例将梅杰综合征仅仅指代为病因不清的眼睑痉挛合并口下颌肌张力障碍，可伴有面部、咽部、舌部等受累，并以“颅段肌张力障碍”的名称取代“梅杰综合征”。近年来，我国在 DBS治疗梅杰综合征方面的研究结果表明治疗效果良好，但也不免存在诊断标准不一致等问题，还需要规范诊断后积累更多的数据。此外 DBS 在药物治疗无效的书写痉挛、眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍以及以肌张力障碍为主要表现的神经棘红细胞增多症、脑组织铁沉积神经变性病中也有治疗成功的病例报道，但还需要大样本的对照研究证实。大多数多巴反应性肌张力障碍应用左旋多巴疗效显著，无需手术，但少数患者疗效欠佳，可以谨慎尝试 DBS 治疗。发作性运动诱发的运动障碍口服药治疗有效，不适合DBS治疗。

　　目前认为药物难治性遗传性或特发性单纯型肌张力障碍是 DBS 的较佳适应证，全身型、节段型和颈部肌张力障碍都具有确切的疗效，特别是儿童起病的 DYT1 全身型或节段型肌张力障碍，可优先考虑 DBS 治疗。其他遗传性肌张力障碍如 DYT3、 DYT6、DYT11、DYT28 应用 DBS 治疗总体疗效较好，DYT12 疗效欠佳，但仍需更多的病例积累。在获得性肌张力障碍中，全身型、节段型或颈部受累的药物性迟发性肌张力障碍，如果非手术方法治疗效果欠佳，可考虑DBS治疗。

　　（二）选择性痉挛肌肉切除术和周围神经切断术

　　既往针对颈部肌张力障碍，根据头颈部的异常姿势，确定参与痉挛的肌肉并手术切除。由于痉挛肌肉选择性切除术创伤大，疗效欠佳且易复发，目前已很少应用。选择性周围神经切除术主要包括硬脊膜下神经根切断术和硬脊膜外周围神经切断术。传统的 Bertrand 选择性神经切断术将 C1~6 后支及副神经切断，并发症包括颈部活动受限、稳定性下降、吞咽困难、颈部皮肤麻木等，改良后术式包括硬脊膜下 C1~2 前根、硬脊膜外 C3~6 后支和对侧副神经胸锁乳突肌分支切断，其疗效提高，并发症减少。针对颈部肌张力障碍，还可应用三联法即选择性周围神经切断术联合颈部痉挛肌肉切除术。因此，选择性外周神经切除术适用于药物治疗或反复肉毒毒素注射疗效欠佳的颈部肌张力障碍，必要时可以附加肌肉切除术。合并显著的肌阵挛样肌张力障碍性动作或头部震颤者不适合这种治疗。

　　（三）射频毁损

　　在 DBS应用以前，单侧或双侧丘脑或苍白球立体定向射频毁损一直是难治性肌张力障碍首选的外科治疗，目前已被 DBS所替代。只有少量研究比较丘脑毁损术和苍白球毁损术的疗效。一项回顾性研究结果显示，原发性肌张力障碍采用苍白球毁损术的长期预后明显优于丘脑毁损术。而继发性肌张力障碍无论接受何种手术都只有部分改善， 2 种手术方式的预后没有差别。双侧射频毁损手术出现吞咽困难、构音障碍等严重不良反应的风险较高，已不再推荐。国内有回顾性研究结果显示单侧丘脑腹中间核毁损对书写痉挛有较好的疗效，但尚缺乏系统性研究。

　　（四）其他手术

　　眼睑痉挛的患者还可以考虑眼睑赘皮切除术、提上睑肌缩短术、额肌悬吊术和眼轮匝肌切除术，但尚无大规模的临床研究确定这些手术的长期有效性和安全性。

　　推荐意见：（1）GPi⁃DBS可用于口服药或肉毒毒素治疗效果欠佳的单纯型（特发性或遗传性）全身型和节段型肌张力障碍（A级推荐）。（2）GPi⁃DBS可用于口服药或肉毒毒素治疗效果欠佳的单纯型（特发性或遗传性）颈部肌张力障碍（A 级推荐）。（3）GPi⁃ DBS可用于非手术治疗效果欠佳的迟发性肌张力障碍（C 级推荐）。（4）对于诊断明确的 DYT1 全身型或节段型肌张力障碍可以优先考虑GPi⁃DBS手术。（5）越来越多的证据表明丘脑底核⁃DBS对于单纯型（特发性或遗传性）肌张力障碍治疗有效，尚缺乏大规模前瞻性对照研究的证据。（6）口服药或肉毒毒素治疗效果欠佳的单纯型（特发性或遗传性）颈部肌张力障碍还可以考虑选择性周围神经切断术。

　　五、肌张力障碍危象的识别和处理

　　（三）射频毁损

　　肌张力障碍危象，又称肌张力障碍风暴或肌张力障碍持续状态，是一种严重而罕见的运动障碍急症，病死率约 10%［34］。临床特征包括快速恶化的全身型肌张力障碍，严重的躯干扭曲或姿势异常，伴发热、大汗、心动过速、呼吸急促、横纹肌溶解等，可进展为延髓功能障碍和呼吸衰竭。早期识别至关重要。肌张力障碍危象在遗传性、特发性和获得性肌张力障碍中均可出现。多数患者存在诱因，包括感染、药物中断或快速减量、DBS 设备故障或电池电量耗竭、手术和创伤等，也有报道肝豆状核变性患者服用青霉胺早期出现肌张力障碍危象。一旦诊断明确，患者应收住重症监护病房紧急治疗。治疗主要包括以下方面［34］。

　　（一）寻找诱因并给予相应处理如治疗感染、恢复以往用药、排除设备故障或更换脉冲发生器等。

　　（二）支持性治疗包括气道保护、镇静和疼痛控制等。静脉注射咪达唑仑的起效快、半衰期短，是支持性治疗的首选药物，但应用时需注意药物对呼吸、心率的抑制作用。其他常用的药物还包括丙泊酚、巴比妥类药物和非去极化肌松药如泮库溴铵等。

　　（三）控制肌张力障碍症状

　　单独或联合应用口服抗胆碱能药物、苯二氮䓬类药物、巴氯芬等。如有条件，也可以采用鞘内注射巴氯芬治疗。

　　（四）手术治疗

　　若患者对上述治疗效果欠佳，应及时进行 DBS 的手术评估。部分诊断明确的遗传性肌张力障碍，如 DYT1 肌张力障碍，DBS 可能可以改善其肌张力障碍危象，但此时手术具有更大的挑战性。

　　六、肌张力障碍治疗的基本原则

　　（一）全身型肌张力障碍

　　对于全身型肌张力障碍首选口服药物治疗，通常为经验性用药。如对左旋多巴疗效显著则提示多巴反应性肌张力障碍的可能。抗胆碱能药物如苯海索可能有效，并且在儿童中耐受良好。如果单独应用抗胆碱能药物疗效不足，可联合应用肌松剂或苯二氮䓬类药物。

　　对于不能耐受口服药物或不能获益的遗传性或特发性单纯型患者，适合DBS治疗。

　　康复治疗是重要的辅助治疗手段，在预防和治疗肌肉挛缩、优化功能和减轻局部症状方面发挥重要作用。

　　（二）局灶型或节段型肌张力障碍