目前,对于难治性垂体腺瘤和垂体腺癌发生率、诊断标准、治疗方法以及随访等,国内外尚无明确的定义。欧洲内分泌杂志于2018年1期刊登了《欧洲内分泌协会难治性垂体腺瘤和垂体腺癌诊治指南》,旨在为临床难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的诊治提供临床指南。
多学科协作(MDT)的必要性
难治性垂体腺瘤患者的诊断和治疗需要MDT才能取得更佳效果。因此，一经诊断,治疗上需要依赖MDT,MDT包括神经外科、内分泌科、放疗科、放射科、病理科及肿瘤科等。MDT涵盖了患者的诊断和全身评估、更佳的治疗、各种治疗之间的合理衔接和配合以及终生随访。因此,MDT团队的诊治应贯穿难治性垂体腺瘤患者的终生
难治性垂体腺瘤确诊和评估
(1)难治性垂体腺瘤的诊断:指南难治性垂体腺瘤的定义为:经过正规的标准治疗(手术、放疗和常规药物治疗),仍不能控制肿瘤(肿瘤复发或肿瘤快速生长)。然而，指南并未给出具体的诊断标准，这给临床医师如何确诊难治性垂体腺瘤带来了困惑。
(2)难治性垂体腺瘤后续评估:常规评估:利用MRI,综合评估肿瘤大小、形态、侵袭性以及生长速率(多次MRI比较)。完善的内分泌激素检测,以再次明确肿瘤活性。一旦确诊后,因每隔3-6个月进行1次常规评估(MRI及内分泌),以明确肿瘤大小变化及垂体功能。不同评估:①垂体腺癌诊断:全部考虑难治性垂体腺瘤的思者，均应进行头、全脊髓MRI及PET等检查,排除蛛网膜下腔转移或全身其他系统转移。②常规病理学及肿瘤活性评估:需要对肿瘤进行组织病理学分析，包括垂体激素、转录因子和增殖标志物，例如Ki-67、p53和有丝分裂指数。对分泌激素及转录因子的免疫组化染色，有利于明确瘤种,但是对难治性垂体腺瘤的诊断及肿瘤细胞增殖活性判断并无帮助。目前，用于肿瘤活性评估的分子标志物仍然缺乏，Ki-67、p53和有丝分裂指数用于初步判断肿瘤的增殖和侵袭活力。肿瘤Ki67≥3%或p53(+)或有丝分裂指数升高常常提示肿瘤增殖活力升高。如果Ki-67≥3%合并p53(+),或者Ki-67≥3%合并丝分裂指数升高,则提示预后较差。对于年轻、具有明确垂体腺瘤等内分泌肿瘤家族史的患者，建议性种系遗传检测,寻找相关遗传学改变。值得一提的是，虽然绝大部分难治性垂体腺瘤在影像学上表现为侵袭性大腺瘤,但是侵袭性垂体腺瘤并非均是难治性垂体腺瘤。例如，部分较大侵袭无功能腺瘤全切后预后较好,而较大侵袭性泌乳素腺瘤一般对多巴胺受体敏感，患者预后较好。
(2)难治性垂体腺瘤后续评估:常规评估:利用MRI,综合评估肿瘤大小、形态、侵袭性以及生长速率(多次MRI比较)。完善的内分泌激素检测,以再次明确肿瘤活性。一旦确诊后,因每隔3-6个月进行1次常规评估(MRI及内分泌),以明确肿瘤大小变化及垂体功能。不同评估:①垂体腺癌诊断:全部考虑难治性垂体腺瘤的思者，均应进行头、全脊髓MRI及PET等检查,排除蛛网膜下腔转移或全身其他系统转移。②常规病理学及肿瘤活性评估:需要对肿瘤进行组织病理学分析，包括垂体激素、转录因子和增殖标志物，例如Ki-67、p53和有丝分裂指数。对分泌激素及转录因子的免疫组化染色，有利于明确瘤种,但是对难治性垂体腺瘤的诊断及肿瘤细胞增殖活性判断并无帮助。目前，用于肿瘤活性评估的分子标志物仍然缺乏，Ki-67、p53和有丝分裂指数用于初步判断肿瘤的增殖和侵袭活力。肿瘤Ki67≥3%或p53(+)或有丝分裂指数升高常常提示肿瘤增殖活力升高。如果Ki-67≥3%合并p53(+),或者Ki-67≥3%合并丝分裂指数升高,则提示预后较差。对于年轻、具有明确垂体腺瘤等内分泌肿瘤家族史的患者，建议性种系遗传检测,寻找相关遗传学改变。值得一提的是，虽然绝大部分难治性垂体腺瘤在影像学上表现为侵袭性大腺瘤,但是侵袭性垂体腺瘤并非均是难治性垂体腺瘤。例如，部分较大侵袭无功能腺瘤全切后预后较好,而较大侵袭性泌乳素腺瘤一般对多巴胺受体敏感，患者预后较好。
治疗
(1)治疗原则:
难治性垂体腺瘤基本特性是手术、药物治疗和放疗均不能控制肿瘤生长。针对这种特性,治疗上需要依赖MDT多科协作团队,选择较有利的治疗方法或者组合，并加强随访。
难治性垂体腺瘤基本特性是手术、药物治疗和放疗均不能控制肿瘤生长。针对这种特性,治疗上需要依赖MDT多科协作团队,选择较有利的治疗方法或者组合，并加强随访。
(2)手术:
指南建议全部患者在选择放疗、药物治疗前,MDT需要讨论是否具备手术的可能性及手术的方式(经蝶窦对比开颅,全切对比大部分切除即减压手术)。在考虑手术指征的同时，要综合患者全身状态和手术并发症发生率。如果手术能达到减压目的(肿瘤压迫视神经视交叉、下丘脑、脑积水及剧烈头痛等)或手术能达到近全切的可能,则建议手术,并由鞍区肿瘤手术经验丰富的神经外科医师主刀。多个研究提示,手术经验丰富的外科医师能降低手术并发症发生率和死亡率。有研究提示，内镜下广泛暴露能有助于侵袭海绵窦及其他部位的肿瘤的切除。开颅手术适用于主要鞍上生长的肿瘤。肿瘤较大,造成脑积水、下丘脑压迫症状时，可先行脑室分流手术,待患者症状好转后,再进-步治疗。
指南建议全部患者在选择放疗、药物治疗前,MDT需要讨论是否具备手术的可能性及手术的方式(经蝶窦对比开颅,全切对比大部分切除即减压手术)。在考虑手术指征的同时，要综合患者全身状态和手术并发症发生率。如果手术能达到减压目的(肿瘤压迫视神经视交叉、下丘脑、脑积水及剧烈头痛等)或手术能达到近全切的可能,则建议手术,并由鞍区肿瘤手术经验丰富的神经外科医师主刀。多个研究提示,手术经验丰富的外科医师能降低手术并发症发生率和死亡率。有研究提示，内镜下广泛暴露能有助于侵袭海绵窦及其他部位的肿瘤的切除。开颅手术适用于主要鞍上生长的肿瘤。肿瘤较大,造成脑积水、下丘脑压迫症状时，可先行脑室分流手术,待患者症状好转后,再进-步治疗。
(3)放疗:
针对难治性垂体腺瘤,指南，对全部的MRI提示肿瘤残余的患者均进行放射治疗。放疗包括普通分割外照射放疗和立体定向放疗,均可有能效控制肿瘤生长。普通放疗通常总剂量45~54 Gy,分割成25~30个单元照射，主要用于肿瘤形状不规则者,特别是当肿瘤侵犯视通路垂体柄及脑干等重要结构时,普通放疗对正常组织的损伤较小面优选。而立体定向放疗可1次完成,常规剂量为12 ~14 Gy ,较高可达16 Gy。当射线可能损伤视通路时,立体定向放疗可以分割为5个单元，总剂量25 Gy。选择立体定向放疗时，-般要求肿瘤边缘距离视通路至少3~5mm,且肿瘤较大径不超过3cm。但两种放射治疗的疗效,目前并无随机对照研究对比。但是有文献报道,对于常规放疗后剩余的增殖性较强的残余肿瘤,再次选择立体定向放疗具有效果。
针对难治性垂体腺瘤,指南，对全部的MRI提示肿瘤残余的患者均进行放射治疗。放疗包括普通分割外照射放疗和立体定向放疗,均可有能效控制肿瘤生长。普通放疗通常总剂量45~54 Gy,分割成25~30个单元照射，主要用于肿瘤形状不规则者,特别是当肿瘤侵犯视通路垂体柄及脑干等重要结构时,普通放疗对正常组织的损伤较小面优选。而立体定向放疗可1次完成,常规剂量为12 ~14 Gy ,较高可达16 Gy。当射线可能损伤视通路时,立体定向放疗可以分割为5个单元，总剂量25 Gy。选择立体定向放疗时，-般要求肿瘤边缘距离视通路至少3~5mm,且肿瘤较大径不超过3cm。但两种放射治疗的疗效,目前并无随机对照研究对比。但是有文献报道,对于常规放疗后剩余的增殖性较强的残余肿瘤,再次选择立体定向放疗具有效果。
(4)药物治疗:
①泌乳素瘤:相比溴隐亭，卡麦角林是目前针对泌乳素腺瘤较合适且较易耐受的药物。在欧美等其他国家，卡麦角林是泌乳素腺瘤的优选药物。在多数泌乳素腺瘤患者中，一般2 mg/周的剂量即可获得良好疗效。即使疗效不佳，也可通过提高剂量至3.5 mg/周来增加疗效,此时，有10% ~15%患者出现耐药。男性较大侵袭性泌乳素腺瘤患者常常出现耐药,预后不佳。多巴胺激动剂耐药(多巴胺激动剂抵抗)是指3.5 mg/周卡麦角林或15mg/d的溴隐亭治疗3个月后,未能使催乳素正常化,肿瘤体积减少不到50%,此部分肿瘤仅占泌乳素瘤的约10%。对多巴胺激动剂耐药的泌乳素腺瘤通常是侵袭性大腺瘤,肿瘤的血管生成性更强，增殖性更强。耐药肿瘤通常表达较低数量的多巴胺D2受体和雌激索受体。
②肢端肥大症:垂体生长激素腺瘤表达生长抑素受体SSTR2和SSTR5，因此,生长抑素类似物(兰瑞肽、奥曲肽及帕瑞肽)被用来治疗肢端肥大症。兰瑞肽单药治疗63例初治的肢端肥大症患者中,27例(43.5%)类胰岛素样生长因子(IGF-1)降至正常同时生长激素<2.5ng/m1,且肿瘤大小下降超过20%。在1项共358例初治技端肥大症的随机对照研究中，兰瑞肽合适率19%,而奥曲肽的合适率高达31%。(Pegvisoment) 生长激索受体拮抗剂,可使63% ~93%的肢端肥大症患者的IGF-1降至正常,但是对肿瘤大小影响不大”。而且,索马杜林和生长抑素类似物合用，可以使多数肢端肥大症患者的ICF-1降至正常。
③库欣病:垂体ACTH腺表达生长抑素受体SSTR5.少量SSTR2及多巴胺受体。因此,帕瑞肽是目前FDA批准用于治疗库欣病的药物。在1个包括162例库欣病的队列研究中，帕瑞肽能使26%患者的UFC降至正常。但多巴胺受体激动剂尚未被证实对库欣病合适。
④指南替莫唑胺为难治性垂体腺瘤和垂体腺癌一线治疗药物。药物使用3个周期后可进行疗效评价,单个周期治疗量为150-200 mg/m2 ,连用5d,休息23d。对替莫唑胺敏感的患者,建议持续治疗至少6个月。2006年3个不同的团队几乎同时报道了4例替莫唑胺治疗合适的难治性垂体腺瘤。在2010至2016年相继报道了11项单项入组患者至少3例以上的替莫唑胺治疗研究。这些研究共包括了106例,其中34例有为垂体腺癌,其余为难治性垂体腺瘤,治疗时间大多为替莫唑胺150 ~200 mg·m-2·d-1,每4周用药5d,休息23d尽管瘤种、治疗时间表或随访时间表略有不同,但整体合适率(定义为肿瘤体积缩小甚至消失)大致相似,约47% (95%CI 36~58)。在欧洲内分泌协会针对难治性垂体腺瘤的大型调查中(尚未发表)，在156例可评价的患者中观察到了类似的疗效(37%),其中,13例肿瘤(5例垂体腺癌和8例难治性性腺瘤)肿瘤完全消失,约占全部治疗患者的5%，且临床功能性肿瘤的反应优于非功能性肿瘤。
指南建议:替莫唑胺使用3个周期后可进行疗效评价，药物敏感的患者中,建议持续治疗至少6个月。对于胶质母细胞瘤患者,根据6个月的治疗原则,标准治疗时间为6~12个月。然而,在具有良好的耐受性和疗效的情况下,一些患者持续用药长达数年。在1项大型ESE调查中,替莫唑胺治疗时间中位数为9个月(1~36个月)，替莫唑胺停药后随访时间中位数为21个月(11 ~42个月)。目前尚无研究表明，延长用药时间可以好转患者获得持续缓解。但是,随着随访观察时间延长.肿瘤再次进展的患者就越多。在北欧的1项多中心研究中，合适的患者从替莫唑胺停止时的48%下降到32个月后的33%。替莫唑胺作为一种口服化疗药,患者一般耐受性好。对难治性垂体腺瘤患者.替莫唑胺较常见的并发症分别是:乏力(60%),恶心呕吐(33%)及骨髓控制(31%)。一般通过降低替莫唑胺剂量或延迟治疗周期患者可以获得好转而继续治疗。较严重的并发症是骨髓控制及肝功能损伤。因此，应用经典方案时,建议在每疗程的22天查血常规,如果白细胞总数低于1.5x109/L或血小板低于100x109/L时要停药治疗。直到中性粒细胞计数超过1.5x109/L,血小板计数超过100x109/L,才能开始新的治疗周期。
因此,建议治疗患者每2周进行1次血常规检查。在放疗剂量未达到较大耐受剂量时,指南建议考虑进行联合放化疗，有报道提示联合放化疗具有协同作用。但是因临床对照研究不足,联合放疗尚不足以作为临床优选。替莫唑胺的作用是将甲基插人DNA碱基，促使DNA鸟嘌呤的甲基化,导致DNA双螺旋结构裂解。一种内源性DNA修复蛋白O(6)-甲基鸟瞟呤甲基转移酶(MGMT)可以清除该甲基基团，从而潜在地抵消替莫唑胺的细胞毒性作用。MGMT启动子甲基化导致的MGMT低表达与胶质母细胞瘤对替莫唑胺治疗的反应有关。但MGMT表达水平作为难治性垂体肿瘤替莫唑胺反应的评估指标的价值尚不清楚。
据报道，MGMIT低表达似乎提示替莫唑胺敏感,而MGMT高表达提示耐药，但部分病例尽管MGMT表达较低也可能对替莫唑胺没有反应。因此，指南建议,如有肿瘤组织标本需进行MGMT的免疫组化染色，染色阳性提示预后不佳。当替莫唑胺治疗合适且6个疗程后发生再进展,建议2轮皆莫唑胺化疗,用药3个疗程评估疗效。但是目前有的几项研究提示,替莫唑胺仅在少部分再进展病例中合适。⑤其他治疗:指南建议,皆莫唑胺治疗无效的患者,考虑应用其他系统化疗药物。日前较多是，洛莫司汀(CCNU)与氟尿嘧啶(5-Fu)联合使用用于治疗难治性垂体腺瘤及垂体腺癌,但是仅仅在少部分患者中达到肿瘤控制的效果。转化研究发现，RAF/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR及EGFR通路在垂体腺瘤中表达上调,与肿瘤发生和进展有关，有可能用于垂体腺瘤的靶向治疗。然而,在全部尝试了依维莫司(Everolimus)治疗8例难治性垂体腺瘤和垂体腺高患者中，均未能控制肿瘤进展。但是,络氨酸激酶控制剂lapatinib被发现在2例难治性垂体泌乳索除瘤中控制了肿瘤进展。
①泌乳素瘤:相比溴隐亭，卡麦角林是目前针对泌乳素腺瘤较合适且较易耐受的药物。在欧美等其他国家，卡麦角林是泌乳素腺瘤的优选药物。在多数泌乳素腺瘤患者中，一般2 mg/周的剂量即可获得良好疗效。即使疗效不佳，也可通过提高剂量至3.5 mg/周来增加疗效,此时，有10% ~15%患者出现耐药。男性较大侵袭性泌乳素腺瘤患者常常出现耐药,预后不佳。多巴胺激动剂耐药(多巴胺激动剂抵抗)是指3.5 mg/周卡麦角林或15mg/d的溴隐亭治疗3个月后,未能使催乳素正常化,肿瘤体积减少不到50%,此部分肿瘤仅占泌乳素瘤的约10%。对多巴胺激动剂耐药的泌乳素腺瘤通常是侵袭性大腺瘤,肿瘤的血管生成性更强，增殖性更强。耐药肿瘤通常表达较低数量的多巴胺D2受体和雌激索受体。
②肢端肥大症:垂体生长激素腺瘤表达生长抑素受体SSTR2和SSTR5，因此,生长抑素类似物(兰瑞肽、奥曲肽及帕瑞肽)被用来治疗肢端肥大症。兰瑞肽单药治疗63例初治的肢端肥大症患者中,27例(43.5%)类胰岛素样生长因子(IGF-1)降至正常同时生长激素<2.5ng/m1,且肿瘤大小下降超过20%。在1项共358例初治技端肥大症的随机对照研究中，兰瑞肽合适率19%,而奥曲肽的合适率高达31%。(Pegvisoment) 生长激索受体拮抗剂,可使63% ~93%的肢端肥大症患者的IGF-1降至正常,但是对肿瘤大小影响不大”。而且,索马杜林和生长抑素类似物合用，可以使多数肢端肥大症患者的ICF-1降至正常。
③库欣病:垂体ACTH腺表达生长抑素受体SSTR5.少量SSTR2及多巴胺受体。因此,帕瑞肽是目前FDA批准用于治疗库欣病的药物。在1个包括162例库欣病的队列研究中，帕瑞肽能使26%患者的UFC降至正常。但多巴胺受体激动剂尚未被证实对库欣病合适。
④指南替莫唑胺为难治性垂体腺瘤和垂体腺癌一线治疗药物。药物使用3个周期后可进行疗效评价,单个周期治疗量为150-200 mg/m2 ,连用5d,休息23d。对替莫唑胺敏感的患者,建议持续治疗至少6个月。2006年3个不同的团队几乎同时报道了4例替莫唑胺治疗合适的难治性垂体腺瘤。在2010至2016年相继报道了11项单项入组患者至少3例以上的替莫唑胺治疗研究。这些研究共包括了106例,其中34例有为垂体腺癌,其余为难治性垂体腺瘤,治疗时间大多为替莫唑胺150 ~200 mg·m-2·d-1,每4周用药5d,休息23d尽管瘤种、治疗时间表或随访时间表略有不同,但整体合适率(定义为肿瘤体积缩小甚至消失)大致相似,约47% (95%CI 36~58)。在欧洲内分泌协会针对难治性垂体腺瘤的大型调查中(尚未发表)，在156例可评价的患者中观察到了类似的疗效(37%),其中,13例肿瘤(5例垂体腺癌和8例难治性性腺瘤)肿瘤完全消失,约占全部治疗患者的5%，且临床功能性肿瘤的反应优于非功能性肿瘤。
指南建议:替莫唑胺使用3个周期后可进行疗效评价，药物敏感的患者中,建议持续治疗至少6个月。对于胶质母细胞瘤患者,根据6个月的治疗原则,标准治疗时间为6~12个月。然而,在具有良好的耐受性和疗效的情况下,一些患者持续用药长达数年。在1项大型ESE调查中,替莫唑胺治疗时间中位数为9个月(1~36个月)，替莫唑胺停药后随访时间中位数为21个月(11 ~42个月)。目前尚无研究表明，延长用药时间可以好转患者获得持续缓解。但是,随着随访观察时间延长.肿瘤再次进展的患者就越多。在北欧的1项多中心研究中，合适的患者从替莫唑胺停止时的48%下降到32个月后的33%。替莫唑胺作为一种口服化疗药,患者一般耐受性好。对难治性垂体腺瘤患者.替莫唑胺较常见的并发症分别是:乏力(60%),恶心呕吐(33%)及骨髓控制(31%)。一般通过降低替莫唑胺剂量或延迟治疗周期患者可以获得好转而继续治疗。较严重的并发症是骨髓控制及肝功能损伤。因此，应用经典方案时,建议在每疗程的22天查血常规,如果白细胞总数低于1.5x109/L或血小板低于100x109/L时要停药治疗。直到中性粒细胞计数超过1.5x109/L,血小板计数超过100x109/L,才能开始新的治疗周期。
因此,建议治疗患者每2周进行1次血常规检查。在放疗剂量未达到较大耐受剂量时,指南建议考虑进行联合放化疗，有报道提示联合放化疗具有协同作用。但是因临床对照研究不足,联合放疗尚不足以作为临床优选。替莫唑胺的作用是将甲基插人DNA碱基，促使DNA鸟嘌呤的甲基化,导致DNA双螺旋结构裂解。一种内源性DNA修复蛋白O(6)-甲基鸟瞟呤甲基转移酶(MGMT)可以清除该甲基基团，从而潜在地抵消替莫唑胺的细胞毒性作用。MGMT启动子甲基化导致的MGMT低表达与胶质母细胞瘤对替莫唑胺治疗的反应有关。但MGMT表达水平作为难治性垂体肿瘤替莫唑胺反应的评估指标的价值尚不清楚。
据报道，MGMIT低表达似乎提示替莫唑胺敏感,而MGMT高表达提示耐药，但部分病例尽管MGMT表达较低也可能对替莫唑胺没有反应。因此，指南建议,如有肿瘤组织标本需进行MGMT的免疫组化染色，染色阳性提示预后不佳。当替莫唑胺治疗合适且6个疗程后发生再进展,建议2轮皆莫唑胺化疗,用药3个疗程评估疗效。但是目前有的几项研究提示,替莫唑胺仅在少部分再进展病例中合适。⑤其他治疗:指南建议,皆莫唑胺治疗无效的患者,考虑应用其他系统化疗药物。日前较多是，洛莫司汀(CCNU)与氟尿嘧啶(5-Fu)联合使用用于治疗难治性垂体腺瘤及垂体腺癌,但是仅仅在少部分患者中达到肿瘤控制的效果。转化研究发现，RAF/MEK/ERK、PI3K/Akt/mTOR及EGFR通路在垂体腺瘤中表达上调,与肿瘤发生和进展有关，有可能用于垂体腺瘤的靶向治疗。然而,在全部尝试了依维莫司(Everolimus)治疗8例难治性垂体腺瘤和垂体腺高患者中，均未能控制肿瘤进展。但是,络氨酸激酶控制剂lapatinib被发现在2例难治性垂体泌乳索除瘤中控制了肿瘤进展。
随访:一旦确诊难治性垂体腺瘤,需终生随访。随访间隔建议为3-12个月(-般随访时间,为3-6个月)。每次随访均需完成MRI及垂体激素检测。
对于难治性垂体腺瘤及垂体腺癌，多学科协作是诊治的基石。未来的努力方向是,建立国际化的疾病注册网络和协作中心，联合转化研究人员和临床医师,注册新的临床试验，利用肿瘤标本探究肿瘤的发病机制,从而确定新的治疗靶点,以便在诊断和治疗方面不断深入。
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