IGFBP2表达评估idh突变的胶质瘤患者生存

　　IGFBP2表达评估idh突变的胶质瘤患者生存（IGFBP2 expression predicts IDH-mutant glioma patient survival）

　　英文简介：

　　Mutations of the isocitrate dehydrogenase (IDH) 1 and 2 genes occur in ~80% of lower-grade (WHO grade II and grade III) gliomas. Mutant IDH produces (R)-2-hydroxyglutarate, which induces DNA hypermethylation and presumably drives tumorigenesis. Interestingly, IDH mutations are associated with improved survival in glioma patients, but the underlying mechanism for the difference in survival remains unclear. Through comparative analyses of 286 cases of IDH-wildtype and IDH-mutant lower-grade glioma from a TCGA data set, we report that IDH-mutant gliomas have increased expression of tumor-suppressor genes (NF1, PTEN, and PIK3R1) and decreased expression of oncogenes(AKT2, ARAF, ERBB2, FGFR3, and PDGFRB) and glioma progression genes (FOXM1, IGFBP2, and WWTR1) compared with IDH-wildtype gliomas. Furthermore, each of these genes is prognostic in overall gliomas; however, within the IDH-mutant group, none remains prognostic except IGFBP2 (encodinginsulin-like growth factor binding protein 2). Through validation in an independent cohort, we show that patients with low IGFBP2 expressiondisplay a clear advantage in overall and disease-free survival, whereas those with high IGFBP2 expressionhave worse median survival than IDH-wildtype patients. These observations hold true across different histological and molecular subtypes of lower-grade glioma. We propose therefore that an unexpected biological consequence of IDH mutations in glioma is to ameliorate patient survival by promoting tumor-suppressor signaling while inhibiting that of oncogenes, particularly IGFBP2.

　　中文简介：

　　异柠檬酸脱氢酶(IDH) 1和2基因的突变发生在约80%的低分级(WHO II级和III级)胶质瘤中。突变的IDH产生(R)-2-羟基戊二酸，诱导DNA高甲基化，可能驱动肿瘤发生。有趣的是，IDH突变与胶质瘤患者生存的好转有关，但其生存差异的潜在机制仍不清楚。通过比较分析286例IDH-wildtype而IDH-mutant较低品位的神经胶质瘤TCGA从一个数据集,我们报告IDH-mutant神经胶质瘤肿瘤控制基因的表达增加(NF1、PTEN和PIK3R1)和减少致癌基因的表达(AKT2, ARAF, ERBB2、FGFR3 PDGFRB)和神经胶质瘤进展基因(FOXM1、IGFBP2 WWTR1)而IDH-wildtype神经胶质瘤。此外，全部这些基因在整个胶质瘤中都是预后的;然而,IDH-mutant集团内,除了IGFBP2仍然预后(encodinginsulin-like生长因子结合蛋白2)。在一个独自的群体,通过验证我们表明患者低IGFBP2 expressiondisplay明显的优势在整体和无病生存,而那些高IGFBP2 expressionhave生存中值比IDH-wildtype病人。这些观察结果适用于低级别胶质瘤的不同组织学和分子亚型。因此，我们提出，神经胶质瘤中IDH突变的一个意想不到的生物学结果是，通过促进肿瘤控制因子信号传导，同时控制癌基因，特别是IGFBP2，来好转患者的生存。

　　恶性胶质瘤是成人较常见的原发性脑瘤，但导致WHO II级和III级胶质瘤(以下统称为低级别胶质瘤，LGG)发病机制的复发性遗传改变仍有待确定。异柠檬酸脱氢酶1 (isocitrate dehydrogenase 1, IDH1)基因的单个体细胞突变(主要为R132H)发生在约80%的LGGs和继发性胶质母细胞瘤中。IDH1编码胞质异柠檬酸脱氢酶1,一种酶,这种酶催化异柠檬酸的转化率2-oxoglutarate(又名α-ketoglutarate)相伴与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的生产。缺少IDH1突变的肿瘤通常在IDH2中有单个突变，IDH2是柠檬酸循环中的一个线粒体基因。

　　IDH1和IDH2突变中较引人注目的生化发现是获得性的新形态活性，催化2-氧戊二酸盐还原为2-羟基戊二酸盐(R)对映体[(R)2-HG]。(R)2-HG已被证明是多种2-氧戊酸依赖双加氧酶的竞争性控制剂，包括组蛋白去甲基化酶和五甲基胞嘧啶羟化酶的TET家族。与此同时，突变IDH1在细胞培养和动物模型中控制组蛋白去甲基化，诱导DNA高甲基化，从而阻断细胞分化。同样，具有IDH突变的胶质母细胞瘤和LGGs也表现出CpG岛甲基化表型。虽然通过药物靶向突变体IDH1或IDH2可通过减少(R)2-HG的产生来诱导肿瘤细胞分化，但对胶质瘤生长的控制作用仍不明显，全基因组DNA甲基化[16]无明显变化。因此，DNA高甲基化及其靶基因调控在胶质瘤生物学中的作用尚不明确。与idh野生型相比，idh突变型胶质瘤的一个有趣的临床特征是总体生存期延长:胶质母细胞瘤患者的生存期延长了2 - 3倍，而LGGs患者的生存期延长了3 - 5倍。DNA甲基化相关基因表达是否导致了生存优势还有待探索。

　　为了解决这些问题，我们对286例IDH-野生型和IDH-突变型LGGs进行了比较分析，以确定这些基因的差异表达不仅可以延长存活时间，而且还与IDH突变有特定的相关性。

　　这项研究也促使我们重新评估恶性胶质瘤的治疗靶点。虽然IDH突变的药理学靶向通过减少(R)2-HG的产生来诱导肿瘤细胞分化，但对胶质瘤生长的控制作用仍不明确。此外，较近的一项研究表明，idh1突变控制剂可能改变胶质瘤患者的氧化应激反应，从而降低照射的治疗效果。我们的结果不仅提示在胶质瘤患者中靶向突变IDH可能会适得其反，而且也引起了人们对恶性胶质瘤治疗分子靶点选择的关注。例如，由于总体生存期与EGFR或PDGFRA的表达缺乏相关性，即使在EGFR或PDGFRA过表达的肿瘤中，靶向相应的通路也可能无效。相比之下，靶向ERBB3信号可能适得其反，因为ERBB3的丰度和活性与提高生存率之间存在统计学关联。综上所述，深入了解对患者生存至关重要的信号通路可能是提高恶性胶质瘤治疗疗效的基础。

　　研究人员之一INC国际神经外科医生集团旗下组织国际神经外科顾问团(WANG)成员William T. Couldwell教授擅长领域涵盖脑膜瘤、脑胶质瘤、脑动脉瘤、颅底手术、中风、创伤性脑损伤、头部创伤和神经重症护理等方方面面。擅长脑膜瘤等脑部、颅底、神经肿瘤、垂体肿瘤、癫痫和脑血管神经外科等的外科治疗。主要研究包括颅底肿瘤的外科管理;脑胶质瘤、垂体腺瘤与脑膜瘤中的信号转导与凋亡;多种神经外科疾病如动脉瘤和各种脑瘤的遗传性等。