野生型弥漫性低级别胶质瘤的研究

　　弥漫性低度神经胶质瘤起源于大脑的神经胶质细胞，约占所有原发性脑肿瘤的15%。它是一种具有不同遗传和表观遗传特征的肿瘤，以及对治疗和预后的反应。根据组织形式LGG分为星形细胞瘤、少星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。

　　2016年，世卫组织脑肿瘤分类主要利用分子标记物重新定义肿瘤，通常是异柠檬酸脱氢酶突变和染色体1P和19Q全臂共缺。根据本研究的新定义，弥漫性LGG通常指WHO的II级和III星形细胞肿瘤及II级和III级少突胶质细胞瘤。

　　目前，少突胶质细胞瘤的诊断需要同时存在IDH突变和1P/19Q共缺失。弥漫性星形细胞瘤分为弥漫性星形细胞瘤IDH野生型和IDH突变型组。少突胶质细胞瘤预后较好，而少突胶质细胞瘤预后较好IDHWT小组预后较差。新的定义比传统的形态学分类更强，对治疗支持更有指导意义。

　　对于LGG术后治疗包括化疗和放疗。现有证据表明，低危患者手术切除后，可考虑初步监测或等待，高危患者应立即进行辅助放疗和化疗。尽管IDHWTLGG患者被认为是高危患者，但尚未为少数患者确定可靠的预后生物标志物。

　　Y-氨基丁酸是中枢神经系统中抑制性神经递质的关键。GABAA受体是由五个亚基组成的跨膜配体门控制的氯离子通道，有选择地从19个已知的亚基异构中选择。正常脑组织中表达的19个亚基因。通道通常由两个A亚基、两个B亚基和另一个亚基组成。

　　不同的组成是不同通道功能和药理特性的基础。胶质瘤细胞系不表达功能GABAA受体，但它们可能在与神经元细胞物理接触后24小时内诱导受体表达，表明神经胶质瘤中的表达GABAA受体亚基表达是诱导的。

　　GABA能量信号是成年神经和周围环境中成年神经细胞增殖控制所必需的。局部维持在神经胶质瘤细胞中GABAA受体活性对小鼠细胞小鼠细胞的生长，并显著改善了小鼠模型中的生存期。一项早期观察到P亚基的表达与星形细胞瘤存活率的提高有关。

　　GABA存在诱发电流响应LGG，但不是胶质细胞瘤。GABA信号通路可能在限制神经胶质瘤生长方面发挥关键作用，GABAA亚基可能在LGG潜在的预后价值。

　　癌症基因组图谱-LGG并检查中的数据GABAA受体亚基因的潜在预后价值。根据2016WHOWHOCNS肿瘤分类的区分标准，在TCGA-LGG中将LGG病例的OS结果重新分类。根据IDH突变状态，将LGG病例分为IDHMT和IDHWT组。若病人发生ATRX缺失或TP53突变，IDHMT该组又分为弥漫性星形细胞瘤，若患者有1个P/19Q编码，进一步分为少突胶质细胞瘤。

　　通常关注这项研究IDHWT组。补充表2中给出了亚组的临床参数。525名患者年龄为525岁.2±14.2。通过生成KAPLAN-MEIER研究人员发现了生存曲线，IDHWT组的OS比IDHMT组差得多。分析了IDHWT和MT病例之间GABAA受体亚基的表达。在16个具有RNA-SEQ数据的GABAA在受体亚基因中，发现8个基因表达明显而不同。通过比较活的和死的IDHWTLGG只有观察患者之间八个基因的表达GABRD是失调的基因。

　　与活着组相比，死者组的表达明显减少。随后的KAPLAN-MEIER生存分析表明，与低表达组相比，高表达组GABRD表达组的OS明显更长。单因素分析表明，年龄较小，KPS高和GABRD高表达和良好OS相关。多因素分析表明，保留调整年龄和KPS后，GABRD表达和更长OS独立相关。使用HPA蛋白质水平检查数据GABRD表达。在正常的人类组织中，GABRD在脑组织中，包括大脑皮层、海马、尾巴和小脑中的特异性表达。

　　其表达在其他正常组织中没有检测到。为了进行可视化，检查正常的海马组织GABRD表达，发现神经元细胞中蛋白质的膜状分布和细胞质分布。根据HPA评分摘要，3例LGG病例中，未观察到GABRD蛋白表达。

　　较近的一项研究表明，GABAA受体亚基的表达可能与胰腺癌中浸润肿瘤的免疫细胞有关。这激发了研究人员的探索LGB中GABRD表达与肿瘤浸润免疫细胞有关的兴趣。

　　利用肿瘤免疫估计资源的数据，分析六类肿瘤浸润免疫细胞的丰度，包括B细胞，CD4T细胞，CD8T细胞、中性粒细胞、IDHWT和IDHMTLGG巨噬细胞和树突状细胞。结果显示与IDHMT组相比，IDHWT组对所有这些免疫细胞的浸润水平明显较高。通过分析GABRD表达与六种细胞丰度的相关性，发现它与肿瘤浸润巨噬细胞有中等负相关性。但这一趋势在其他类型的免疫细胞中并未被观察到。在LGG与肿瘤相关的巨噬细胞是非肿瘤细胞的主要组成部分。

　　胶质瘤TAM主要是活化的M2型巨噬细胞能起到免疫抑制作用，促进肿瘤细胞的增殖、生存和迁移。使用来自TCGA-LGG数据，比较TIM较高和较低IDHWT病人之间的生存差异。KAPLAN-MEIER生存分析证实低TIM显著的生存益处。单因素分析表明，TIM的丰富是OS风险因素缩短。然后检查了IDHWTLGG中GABRD与CCL2，EGF，CXCL12，CSF1或CSF表达之间的相关性是由胶质瘤细胞分泌的，诱导巨噬细胞浸润。结果证实了适度的负相关性GABRD和CSF1。这些发现共同表明，GABRD可能与IDHWTLGG巨噬细胞浸润负相关。

　　GABRD在LGG只有一个标准的转录本。为了探索甲基化对其表达的潜在影响，研究人员使用了它INFINIUMHUMANMETHYLATION450BEADCHIP数据检查了GABRDDNA中所有CPG位点甲基化状态。微珠芯片包括在内。GABRD基因的34个CPG位点。分析甲基化B值及甲基化B值及甲基化B值。GABRD表达之间的相关性，研究人员发现了一个CPG位点位于其基因的第一个和第二个外显子之间，以及GABRD表达呈中等负相关。

　　GABRD编码GABAA受体的亚基位于突触膜或突触膜周围，介导与滋补抑制有关的信号传导。表达所需的突触可塑性、呼吸调节网络、存储器和神经。在广泛性癫痫和儿童情绪障碍的发展中，已报道其失调或SNPS。

　　但其与神经胶质瘤的关系尚未完全揭示。GABA存在诱发电流响应LGG，但不是胶质细胞瘤，提示GABAA信道的损失和GABA缺乏信号传导介导的增殖控制可直接促进恶性神经胶质瘤的无限生长。

　　一项早期检查II级和III胶质瘤和胶质母细胞瘤GABAA受体亚基的表达发现胶质母细胞瘤GABRD与LGG与显著下调相比。通过2016年世卫组织脑肿瘤分类的应用，发现GABRD与IDHMT肿瘤相比，IDHWT肿瘤的表明显减少。

　　还使用HPA数据得到证实GABRD降低蛋白质水平。确认具有GABRD表达保留的病人OS明显更长。单因素和多因素分析表明，年龄和多因素的调整KPS之后，GABRD表达和良好OS独立相关。这些发现表明，GABRD表达可能在LGG这种亚型作为有价值的预后标志。

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