INC之James T. Rutka教授：儿童脑肿瘤的分子发病机制

　　儿童脑肿瘤的分子发病机制，在过去的20年里，我们对儿童脑瘤发病机理的了解有了很大的进展。虽然这可以部分归因于知识进步已经获得其他肿瘤或癌症的各种癌基因和肿瘤控制基因的已知的贡献者,它也可以有信心地说,某些儿童脑瘤有特定的或独特的基因改变,通过详细的分析发现这些肿瘤的分子遗传学。在本报告中，INC之James T. Rutka教授回顾了常见的儿童脑肿瘤的分子发病机制的特征，包括原始神经外胚层肿瘤/髓母细胞瘤、星形细胞瘤、室管膜瘤、脉络膜丛肿瘤和非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤。

儿童脑肿瘤的分子发病机制

　　原始神经外胚层肿瘤-髓母细胞瘤

　　PNETs是儿童常见的恶性脑瘤。它们由类似未成熟祖细胞的原始神经细胞组成。部分PNETs可沿神经系、胶质系、肌原性分化，很少有黑素细胞或视网膜分化。PNET的原型是小脑成神经管细胞瘤。在过去的几年里，关键的遗传步骤有助于这一实体的分子发病机制已被确定。

　　儿科弥漫性星形细胞瘤

　　虽然儿童纤维状星形细胞瘤与成人纤维状星形细胞瘤在组织学上相似，但它们表现出不同的生物学行为和可能不同的分子发病机制。CGH对国际卫生组织(WHO) III级和IV级儿童星形细胞瘤的分析显示，与成人星形细胞瘤相比，染色体畸变谱不同。部分儿童恶性星形细胞瘤CGH上无染色体畸变。儿童星形细胞瘤常见的损失包括染色体16p, 17p, 19p, 22和19q的损失。在其中一个系列中，虽然有5个肿瘤出现了染色体17p的丢失，但只有1个肿瘤出现TP53突变，这表明17p上的一个新基因在这些肿瘤的发病机制中发挥了作用。显示1q染色体扩增的儿童星形细胞瘤的生存期明显缩短。儿童间变性星形细胞瘤(+5q，)6q，)9q，)12q和)22q)与儿童多形性胶质母细胞瘤不同，可见明显的细胞遗传学改变。

　　毛细胞星形细胞瘤

　　患有I型神经纤维瘤病(NF1)的个体发生毛细胞性星形细胞瘤的风险大大增加，通常沿视觉途径发展。由于散发性毛细胞星形细胞瘤在染色体17q (NF1基因的位置)上经常出现杂合性缺失(LOH)，因此可以评估在散发性毛细胞星形细胞瘤中会发现NF1基因突变导致表达缺失。事实上，情况并非如此，因为NF1的表达在散发性毛细胞星形细胞瘤中经常被上调，而NF1可能对过度增殖做出反应。这与NF1个体中出现的毛细胞性星形细胞瘤形成对比，因为这些肿瘤表现出NF1表达的缺失。为什么NF1和非nfl毛细胞星形细胞瘤存在这种差异目前还不清楚。

　　神经节胶质瘤

　　神经节胶质瘤是一种良性肿瘤，具有神经和胶质成分。有报道称神经节胶质瘤出现在NFI患者中。

　　还有一例患者同时患有神经节胶质瘤。Eker大鼠Tsc2基因有自发突变，是人类结节性硬化症(TS)的模型。。神经节胶质瘤与TS中所见的皮质结节相似，已在Eker大鼠的大脑中描述了间变性神经节胶质瘤

　　室管膜瘤

　　室管膜瘤起源于脑室壁或椎管，由肿瘤性室管膜细胞组成。它们约占儿童脑瘤的10%，但占3岁以下儿童脑瘤的30%。室管膜瘤的组织学分级困难，其评估价值有限。细胞遗传学和分子学研究表明室管膜瘤可能代表至少两种不同类型的肿瘤。其中一种变异主要发生在成年人和脊柱部位，其特征是22号染色体的单体/缺失和NF2基因突变。

　　脉络丛肿瘤

　　脉络膜丛乳头状瘤(CPP)和脉络膜丛癌(CPC)曾被报道偶尔发生在家族。一些这样的孩子有血缘关系密切的父母。脉络膜丛肿瘤也有TP53或hSNF5/种系INI1(见横纹肌样肿瘤)突变个体的报道。Aicardi综合征是一种少见的X染色体显性遗传病，继发于X染色体上某一基因的突变/缺失。

　　非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤

　　非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤是一种侵袭性的胚胎肿瘤，通常在两岁以下的儿童中诊断。它们经常被误诊为成神经管细胞瘤/PNET，是在小的活检中，高达70%的非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤含有与PNET难以区分的细胞区域。除了发生在中枢神经系统，横纹肌样肿瘤也见于肾脏，在软组织的不同部位较少见。多数肿瘤已知22q11染色体缺失或异常，表明该位点存在肿瘤控制基因。

　　结论

　　随着对儿童脑瘤的遗传学、细胞起源和细胞生物学的了解不断增加，我们将更好地理解其发病机制中的关键事件，这些事件似乎与许多成年脑瘤相关的事件有所不同。儿童脑肿瘤的组织病理学和分子分类的进展较终可能有助于合理分层治疗，提高生存率和减少治疗相关的副作用。对潜在途径的理解也可能导致更具体的治疗方法。

　　参考文献：James T. Rutka. Molecular pathogenesis of childhood brain tumors. 2004