胶质母细胞瘤患者目前并没有充分受益于使用检查点抑制剂的癌症治疗的较新突破。使用检查点抑制剂的治疗要想成功，高突变负荷和对新表位的反应被认为是必要的。胶质母细胞瘤内免疫细胞浸润有限，这些肿瘤仅含有30 ~ 50个非同义突变。利用肿瘤抗原的全部储备，即未突变抗原和新表位可能提供更有效的免疫治疗，特别是对低突变负荷的肿瘤。这里，在胶质瘤积极个性化疫苗联盟(GAPVAC)的GAPVAC-101一期试验中，我们将两种肿瘤抗原高度个性化的疫苗接种纳入标准治疗，以优化新诊断的胶质细胞瘤患者有限的靶点空间。对15例人类白细胞抗原(HLA)-A*02:01或HLAA*24:02阳性的胶质母细胞瘤患者，先使用来自未突变抗原预制库的疫苗(APVAC1)治疗，然后使用优先靶向新表位的APVAC2治疗。个性化是基于单个肿瘤的转录组和免疫肽的突变和分析。GAPVAC方法是可行的，以多核肌苷-多核胞苷酸-聚赖氨酸羧甲基纤维素和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子作为佐剂的疫苗具有良好的安全性和强的免疫原性。未突变的APVAC1抗原引起了中央记忆CD8+ T细胞的持续反应。APVAC2主要诱导T helper 1型对预测的新表位的CD4+ T细胞应答。
在初始手术中，除1例患者外，对所有患者的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)进行分离和培养，对胶质母细胞瘤标本采用统一的TIL分离和扩增方案
(见方法)。扩增的TILs包括CD4+和CD8+ T细胞(扩增数据图8a-c)。对肿瘤中TCR克隆型和相应的扩张TIL培养(n = 3)的分析显示，胶质瘤组织中扩增的TCR克隆型相对较少，这与较近基于流式细胞术的数据21一致，但与之前在其他类型肿瘤中观察到的TILs形成对比22,23。值得注意的是，在体外扩增的TCR克隆型甚至更少(扩展数据图8d)。在GAPVAC-101患者或其他恶性胶质瘤患者接种前的TIL培养基中未检测到对任何单个APVAC的反应性(共30例，数据未显示)，这表明自发的T细胞对恶性胶质瘤的免疫是罕见的，但可能是通过接种疫苗诱导的。
报告了一些中央确认的放射学反应。然而，在放化疗和维持TMZ后的几个月里，这种变化经常出现。病人接受疫苗接种(n = 15)有29.0个月的中位总存活数从诊断和中位无进展生存(PFS)的14.2个月。病人8,解决pseudo-progression和总生存期的祝辞38.9个月经历了一个有利的免疫反应模式,CD8 + T细胞反应五APVAC1类肽,TH1 CD4 + T细胞反应两APVAC1 pan-DR肽,以及CD8+和TH1 CD4+ T细胞联合对APVAC2新表位的反应。诊断后26.8个月复发时，肿瘤被再次切除，发现T细胞高浸润，CD8+ T/FOXP3+ Treg细胞比率良好。该肿瘤含有针对APVAC1 pan-DR肽PTP-010的CD4+ T细胞，对应于外围的多功能、th1主导的反应性。基于仓库的APVAC1过程产生了真正独立的药物成分，证明了复杂的个性化。未能识别患者的643个HLA肽群基因组突变中的任何一个，可能部分是由于质谱方法的敏感性有限。然而，以前有报道称突变转化为HLA I类配体的比率低于1%，这表明GAPVAC-101数据可能部分反映了从遗传水平到实际HLA呈现的突变肽的高损耗率。在对突变进行免疫验证时，TILs仅对1.2%的突变有反应，这一发现支持了这一假设。值得注意的是，同样的质谱方法在这里应用能够识别人类肿瘤组织中突变的HLA配体。由于新表位预测的不确定性，针对更多的突变(如果不是全部的话)是有利的。对于胶质母细胞瘤和其他低突变的肿瘤类型，额外开发未突变的抗原池是合理的，我们个性化的基于仓库的肽疫苗方法被证明非常适合处理这些抗原。与未突变的I类肽相比，未观察到新表位在诱导CD8+ T细胞反应方面的总体优势，尽管必须谨慎地比较数据，因为肽格式、分析方法和免疫原性预测试的有效性在APVAC1和APVAC2之间存在差异。与之前的试验相比，我们的CD8+ T细胞反应性较好，特别是与与GAPVAC库16共享几种抗原的疫苗相比(扩展数据图4g)。免疫原性的提高可能归因于免疫调节剂poly-ICLC + GM-CSF (gapvaci -101)相对于单独GM-CSF(先前的试验)。然而，免疫应答诱导还需要进一步优化。第四幕试验,测试rindopepimut temozolomide新诊断的患者,EGFRvIII-expressing胶质母细胞瘤,类似的合格标准,表现出20 months26的中位总存活数可能会接近队列的引用,的29个月的中位总存活数gapvac - 101试验比较积极与所有的限制比较小的III期试验的早期阶段试验。降低过程的复杂性和持续时间还需要进一步的努力，但目前的试验成果肯定需要进一步的研究来了解抗肿瘤免疫如何发挥作用，较终为胶质母细胞瘤患者实现临床效益。
参考文献：Doi：10.1038 / s41586-018-0810-y
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