胶质瘤的基因治疗和靶向毒素

　　恶性脑瘤是人类癌症中最具破坏性的形式之一。大约40%的原发性脑肿瘤源于转化的胶质细胞，因此被归类为神经胶质瘤。星形细胞瘤是一组异源性肿瘤，范围从低级到高级间变性病变，包括最具侵袭性的变异型多形性胶质母细胞瘤(GBM)。GBM是一种进行性肿瘤，随着其侵袭性的增加，会获得基因突变。当原发性GBM出现并迅速发展至死亡时，继发性GBM随着时间的推移由低级肿瘤类型突变为GBM而发展。手术切除后，GBM复发的发生率很高，复发GBM中发现的突变不同于原发病灶中发现的突变..目前对GBM的护理标准包括对神经外科医生可触及的肿瘤块进行手术减瘤，然后进行替莫唑胺化疗和放疗。尽管所有这些治疗方法都取得了进展，但目前诊断后的平均生存期约为诊断后12-18个月，而5年生存率仍为小于10% 。

　　有趣的是，最近的证据表明，胶质瘤患者的亚群可能基于他们治疗后的生存时间而存在。使用基因表达和表观遗传学分析对这些患者进行定性，结果显示，即使使用了迄今为止最现代、最积极的治疗方式，常规治疗后的长期生存差异也远远超出了所有人的预期。存活较好的胶质细胞瘤表现出分化程度更高的表型，这是由神经发生相关基因的过度表达决定的。另一个例子是MGMT启动子的甲基化状态。MGMT，氧(6)-甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸甲基转移酶，是一种脱氧核糖核酸修复酶，可拮抗烷化剂(如替莫唑胺)的遗传毒性作用。MGMT启动子甲基化导致MGMT基因表达沉默，并且与用替莫唑胺治疗的胶质母细胞瘤患者的更有利结果相关。

　　由于GBM的高度侵袭性，最熟练的神经外科医生不可能切除所有的肿瘤块，通常会留下肿瘤残余物，这些残余物会导致导致患者死亡的复发。此外，在某些情况下，肿瘤位于大脑区域，由于神经功能缺损和即时发病等副作用，不可能完全切除。此外，增加放射治疗的范围或剂量将产生不可接受的组织损伤、坏死、水肿和长期神经功能缺损。

　　由于目前治疗方式的局限性，人们正在努力改进化疗药物和更有效的输送技术，这将改善药物通过血脑屏障和肿瘤块的扩散。此外，基于能够诱导肿瘤细胞死亡、抑制肿瘤血管生成和诱导针对GBM的有效免疫反应的治疗基因的递送和表达的新型治疗方式正在被非常积极地追求。在这篇综述中，我们将涵盖利用细胞毒性肿瘤细胞死亡效应的基因治疗方法，细胞毒性肿瘤细胞死亡是由条件性细胞毒性基因或使用毒素的直接细胞毒性方法引起的，结合免疫刺激方法诱导产生针对肿瘤的有效全身免疫反应。这些技术与目前的治疗方法相结合，将大大改善预后，延长患这种毁灭性脑癌患者的寿命。

　　中枢神经系统肿瘤的治疗是一项艰巨的挑战，由于大脑被血脑屏障隔离，使得向肿瘤递送高剂量化疗剂或基因递送载体变得非常困难，这一事实进一步放大了这一挑战。这具有药物或载体的不可接受的毒性全身水平的挑战。提出在肿瘤块和/或周围肿瘤腔内结合局部肿瘤递送如免疫刺激和细胞毒性基因治疗的方法对于有效治疗GBM是非常有希望的。此外，随着诸如微芯片和对流增强药物递送的新技术的引入，将有可能在肿瘤块和浸润性肿瘤细胞被定位的周围区域内实现携带治疗基因的高剂量载体的局部递送。这些技术应该能够更有效和持续地提供治疗，如药物或基因治疗载体。

　　将GBM和其他类型脑癌的基因疗法带到临床是一个非常令人兴奋的前景。可以设想，当患者接受手术切除或肿瘤缩小时，神经外科医生可以递送编码治疗基因组合的基因治疗载体。通过递送将增强肿瘤细胞死亡的基因和将引发系统性抗肿瘤免疫反应的细胞因子/趋化因子，将有可能进一步消除已经逃过神经外科手术切除的肿瘤细胞，并且还产生有效的抗肿瘤免疫反应。这种方法的力量在于局部抗原呈递细胞将暴露于肿瘤抗原在原位而不是离体。这将具有额外的优点，即抗原提呈细胞将装载从肿瘤释放的抗原在原位并且与用肿瘤提取物装载抗原呈递细胞相比，将有更多的机会产生有效的免疫反应离体。这是因为杀死患者的是肿瘤复发，并且复发的肿瘤与切除并用于装载APCs的原发性肿瘤非常不同离体。

　　使用具有长期表达治疗基因能力的基因递送载体并且在可调节的启动子系统的控制下，人们将不再需要重新递送基因疗法，并且，通过利用核磁共振成像或正电子发射断层扫描技术跟踪肿瘤的进展，神经肿瘤学家将能够就是否需要为每个个体患者开启或重新激活基因疗法做出明智的决定。虽然这些令人兴奋的GBM治疗前景将在不久的将来成为现实，但还需要做更多的工作来完善基因传递技术和开发强有力的治疗靶点。本综述中描述的方法的结果将在第一期和第二期基因治疗试验完成后可用。