胶质母细胞瘤患者的电场疗法

　　胶质母细胞瘤(GBM)是较常见和较具侵袭性的原发性脑肿瘤，每年在英国造成大约2500人死亡，每年约有20万人死于中枢神经系统肿瘤。目前GBM患者的护理标准包括较大限度的手术切除，然后使用替莫唑胺(TMZ)进行放疗和化疗。然而，即使采用这种联合治疗，中位总生存期(OS)约为10-16个月，只有不到10%的患者从诊断开始存活5年或5年以上，而这种情况在过去40年中几乎没有好转因此，迫切需要更合适的治疗策略来好转面对这种毁灭性诊断的患者的预后。

　　电场疗法(TTFields)代表了一种新兴的非侵入性抗癌治疗方式，包括经皮低强度(1-3 V/cm)、中频(100-300 kHz)、交变电场(该方法也被称为交变电场疗法)对带电和较化分子施加生物物理力，称为偶较子。电场疗法治疗的有益效果受到治疗时间(有证据表明每天应用18小时可提高生存率)、电场强度(电场强度增加可更大水平地减少细胞增殖)和电场频率的影响，电场频率在胶质瘤细胞的不同癌症类型中有所不同。电场疗法在临床上以200khz的频率为宜。

　　Optune系统。左图:Optune TTFields传输系统由四个传感器阵列、一个场发生器和一个电源组成。右图:佩戴Optune系统的病人

　　电场疗法的进一步潜在应用包括通过现有和新出现的临床前数据支持临床研究的额外试验来扩大接受这种疗法的患者数量。此外，可以考虑对尚未在电场疗法血液肿瘤中进行研究的癌症进行调查。几个关键的正在进行的临床试验评估相结合的功效电场疗法与现有抗癌药物的癌症类型和增加机械的数据来源于临床前研究，这将有助于阐明电场疗法在治疗方案,建立使电场疗法更的可行性在未来的几年里，可以在更广泛的癌症类型中使用。由于来自不同解剖区域的癌症引起了人们的注意，传感器阵列的重新设计可能需要确保在新的解剖区域提供较佳的TTFields，同时保持生存质量。

　　儿科实体恶性肿瘤，包括脑瘤，明确表明需要危害性较小的抗癌治疗正在进行的临床前研究表明，电场疗法可能在儿童GBM、髓母细胞瘤和室管膜瘤中显示出疗效，而有限的病例报告和研究系列表明，TTFields治疗儿童可能是顺利的。其中一项研究表明，TTFields在5例年龄在10岁至20岁的高级别胶质瘤的儿科患者中是可耐受的，其中3例在化疗和/或放疗的同时出现部分反应使用电场疗法好转儿童化疗和放疗相关的预后和避免大量发病率的研究是一个应该优先考虑的研究领域。为此，一项由研究者发起的研究(NCT03033992)正在对复发或进展性幕上高级别胶质瘤和室管膜瘤儿童的电场疗法的可行性进行测试;然而，需要更多的研究和长期的随访数据。

　　我们发现，使用TTFields联合许多分子靶向治疗来提高疗效有一个强大的机制基础。临床前数据显示，PD-1控制剂可以通过TTFields89增加抗肿瘤免疫，并支持目前正在进行的一项临床试验，该试验研究了PD-1控制剂与TTFields联合治疗NSCLC患者的疗效(LUNAR NCT02973789)在ttfields介导的BRCA基因下调后的HRR功能已被描述。例brca缺陷癌症的特征是对DNA单链断裂修复控制剂(如PARP控制剂)固有的脆弱性，根据HRR效率受损的合成致死的概念，临床前数据显示，与任何一种单独治疗相比，TTFields和PARP1控制剂奥拉帕尼协同增加了细胞杀伤力。未来将TTFields与PARP控制相结合的试验，包括在GBM中使用niraparib和TTFields(NCT04221503)的试验(招募开始于2020年初)，将提供高度的信息。TTFields与其他dna损伤反应过程的结合也应该被考虑。

　　令人鼓舞的是，一项对10名新诊断的GBM患者进行放疗和TMZ同时使用电场疗法的初步研究表明，该方案不会增加毒性。该研究正在进行二期临床试验(NCT03869242)，类似的三期临床试验目前正在进行中。较后，未来的研究还应致力于识别和表征可评估的生物标志物，以帮助确定哪些患者较有可能从电场疗法治疗中获益。

　　从本综述中强调的临床前和临床研究中可以明显看出，电场疗法在短期和长期内都有很大的潜力，可以好转许多被诊断为一系列癌症的患者的预后。继续加强我们对基于电场疗法的细胞毒性和肿瘤特异性/治疗指数的分子机制的了解，将有望有助于进一步采用这种新的模式，并将其整合到现有的和新的治疗策略中，以好转广泛的癌症患者队列的结果。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1038/s41416-020-01136-5