脊髓间变性星形细胞瘤伴BRAF V600E突变治疗案例一则

　　BRAF是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的一个组成部分，调节细胞的生长、增殖和分化。BRAF突变的激活会导致细胞异常生长，从而导致肿瘤发生。BRAF的一个错意突变导致密码子600的变化，谷氨酰胺取代缬氨酸(BRAF V600E)，在几种低级别胶质瘤(LGGs)中检测到，包括多形性黄色星形细胞瘤(PXAs)、神经节胶质瘤(GGs)和幕上毛细胞星形细胞瘤(PAs)。BRAF V600E突变在颅内高级别胶质瘤(HGGs)中比较少见，占1.7% ~ 6.3%。在脊髓胶质瘤中，在LGGs中经常检测到包括V600E突变、拷贝数增加和融合在内的BRAF改变，而在HGGs中经常检测到导致H3组蛋白家族成员3A (H3F3A K27M)27位残基赖氨酸被蛋氨酸取代的错义突变。虽然已有多例脊髓LGGs存在BRAF V600E突变的报道，但尚未见脊髓HGGs存在BRAF突变的报道。在这里，我们报告一个少见的脊髓间变性星形细胞瘤携带BRAF V600E突变。

　　案例报告

　　一位17岁女性患者出现下肢疼痛，6个月后发展为腰痛和截瘫。在以前的医院进行的腰椎磁共振成像(MRI)显示一个肿块在脊髓的髓圆锥;因此，患者被转到我科进行进一步的治疗。神经系统检查显示下肢麻痹(双下肢手工肌肉检查为III级)和右踝关节和足底深肌腱反射过度活跃。腰椎MRI显示胸椎11-12 (T11-T12)水平的髓内肿瘤(图1A-D)。肿瘤位于脊髓圆锥左侧。t2为混合高强度，t1为等强度，钆造影剂增强不均匀。患者在T11-T12水平行椎板切除术。由于肿瘤边界不明确，手术实现了部分切除，术后MRI显示残留肿瘤(图1E)。术后患者腿部疼痛好转，无其他症状发生。病理诊断为间变性星形细胞瘤(国际卫生组织(WHO) III级)，患者接受口服替莫唑胺(75mg /m2/天)化疗，局部照射，总剂量为54 Gy，分27个部分。随后24个疗程的替莫唑胺维持化疗。残余肿瘤在维持化疗期间缩小。患者在一次治疗后存活8年，没有复发(图1F)。

图1从腰椎脊髓获得的结果。MRI显示胸椎11 12节段硬膜内肿瘤。肿瘤显示了混合hyperintensity在t2加权图像(A)和iso-intensity t1加权图像(B)作为不同类地增强与钆对比剂(C),轴向图像显示肿瘤位于左侧脊髓圆锥(D)。手术后的术后MRI显示无变化然而，一次治疗后8年的MRI显示，除了24个疗程的替莫唑胺维持化疗后的术后变化外，没有其他肿瘤残留的证据(F)。

　　总结与发现

　　据我们所知，这是首例脊髓HGG携带BRAF V600E突变的病例。BRAF V600E突变常见于恶性黑色素瘤、卵巢和甲状腺乳头状癌。在中枢神经系统肿瘤中，BRAF V600E突变在LGGs中多见，在HGGs中很少见。Schindler等报道了1320例神经系统肿瘤中PXAs(66%)、GGs(18%)和小脑外PAs(9%)中BRAF V600E的高频率突变。虽然上皮样胶质母细胞瘤(一种病理上具有上皮样特征的胶质母细胞瘤的少见变异)中BRAF V600E的高频率突变已被报道，但有限数量的HGGs已被检测出带有这种突变。

　　在脊髓胶质瘤中，BRAF改变包括BRAF的拷贝数增加或BRAF-KIAA1549融合激活MAPK信号经常发现在LGGs(等级I和II), 7而H3F3A K27M突变是经常发现在HGGs(等级III和IV)。全部的报告脊髓神经胶质瘤窝藏BRAF V600E突变是LGGs。24例脊髓HGGs均未出现BRAF V600E突变。因此，我们的病例是脊髓HGG携带BRAF V600E突变的一次报道。

　　近年来，针对BRAFV600E突变的分子治疗已应用于恶性黑色素瘤等恶性肿瘤的临床实践。对于颅内HGGs，实验室和临床研究已经报道了BRAF控制剂的疗效。虽然已经对几例脊髓HGGs进行了基因分析，但大多数报告没有描述BRAF V600E。因此，脊髓HGGs中BRAF V600E突变的频率尚不清楚。然而，正如本病例所阐明的，考虑到确定分子靶向治疗的潜力，脊髓HGGs中BRAF V600E突变的遗传分析是必要的。总之，我们报告了一个少见的脊髓间变性星形细胞瘤携带BRAF V600E突变的病例。这是在脊髓HGG中检测到的一例BRAF V600E突变。虽然脊髓HGGs的频率尚不确定，但我们认为有必要研究BRAF V600E突变作为未来潜在的治疗靶点。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1111/neup.12636