胶质瘤科普：肠脑相关神经因子与信号

　　胎儿的肠道在出生前呈无菌状态，在出生后，随着双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、各类球菌、细菌以及其他微生物的定植，神经肽Y（NpY）、多巴胺（dopamine，DA）、5-HT、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）和Glu等神经递质、神经肽被合成与传递。这些神经信号因子可通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、迷走神经通路、肠脑谷胱甘肽通路等影响压力、焦虑、抑郁等心境变化，影响神经退行性疾病和脑胶质瘤的进展。下面，着重介绍几种与胶质瘤密切相关的肠脑神经信号。

　　1.1AHR

　　AHR在胶质瘤，特别是胶质母细胞瘤中广泛高表达。AHR除了被胶质瘤自身的犬尿氨酸激活外，还能被环境、饮食、肠道菌群产生的AHR配体所激活，且AHR的高表达常常与胶质瘤患者的预后不良相关。肠道微生物群将膳食中的色氨酸催化成AHR激动剂，与星形胶质细胞及胶质瘤的AHR结合并诱导其相关作用，如诱导T细胞的激活，调节树突状细胞（dendritic cell，DC），通过缺氧因子1（hypoxia factor，HIF1）来招募肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAM）；DC与TAM中的AHR还能作用于CD8+T细胞来调控胶质瘤的生长。

　　此外，胶质瘤通过消耗内源性色氨酸，生成免疫调节色氨酸，从而激活AHR并控制T细胞功能，诱导T细胞凋亡，促进CD39表达，诱导白介素10（interleukin-10，IL-10）产生Tr1细胞的分化等作用。

　　AHR相关信号通路会改变氨基酸代谢途径，控制胶质瘤相关巨噬细胞、T细胞、抗原呈递细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞等免疫细胞的功能，造成胶质瘤发生、发展过程中免疫微环境的控制性改变，并促进胶质瘤侵袭、迁移、克隆形成等功能。AHR通路激活的关键因子有IL4诱导因子1（IL4I1）、吲哚胺-2，3-双加氧酶1/2（indoleamine dioxygenase，IDO1/2）和色氨酸-2，3-双加氧酶（tryptophandioxygenase，TDO）。无论在高级别胶质瘤还是低级别胶质瘤中，IL4I1与AHR活性正相关，与患者生存期负相关。

　　IDO1/TDO激活犬尿氨酸-AHR信号通路，与胶质瘤的病理分级、Ki67指数正相关，与总生存期负相关。

　　总之，AHR是饮食与肠道菌群影响胶质瘤进展的重要因素，且与胶质瘤的级别相关。

　　1.2迷走神经

　　迷走神经是副交感神经系统的重要组成部分。迷走神经的内脏感知功能，能将肠道代谢的信息传递给CNS，构成微生物-肠-脑轴信号传递网络。肠道菌群的各种代谢产物，通过toll样受体刺激肠道内分泌细胞，产生的5-HT、缩胆囊素（cholecystokinin，CCK）、胰高血糖素肽等激素，向迷走神经的传入纤维传递信息至CNS。除了通过迷走神经化学感受器来间接传递信号之外，Glu、短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFA）等神经递质还能直接向迷走神经传递肠道-神经信号。

　　α-突触核蛋白通过肠道信号刺激迷走神经而在CNS中产生并积聚，可造成帕金森病等疾病。近期研究发现，α-突触核蛋白也在胶质母细胞瘤中高表达。迷走神经及其胆碱受体信号能调节肿瘤相关微环境以及肿瘤免疫环境，甚至向大脑提前作出肿瘤预警，通过控制肿瘤因子来减缓各种肿瘤的进展。虽然许多研究揭示了迷走神经与肿瘤的微环境间的关联，但迷走神经刺激能否确切而合适地影响胶质瘤的增殖，仍有待进一步研究。

　　1.3肠道炎症相关因子对胶质瘤的影响

　　在肠道炎症患者中，许多与胶质瘤增殖相关的蛋白、因子被陆续发现。如胶原蛋白十六、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）等均在肠道炎性疾病中大量存在。胶原蛋白十六可充当一种适配器蛋白，连接、构成大型纤维网络，调节细胞外基质的完整性和稳定性。胶原蛋白十六在胶质母细胞瘤中，可作为粘附和侵袭的细胞基质，诱导胶质瘤的侵袭性。

　　血管活性肠肽具有抗胶质瘤细胞增殖的特性。在过半胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）样本中发现的血管活性肠肽受体（vasoactive intestinal polypeptide receptor，VPAC）特别是VPAC1的增强核定位作用，促进了胶质瘤的增殖与迁移。富亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4（Lgr4）涉及肠道、胃和表皮细胞功能，LGR5是肠道粘膜和皮肤毛囊中的干细胞标记，其均被证实与恶性胶质瘤的进展及不良预后相关。

　　Anoctamin-1（ANO1）在胃肠道中介导上皮细胞的液体分泌功能和平滑肌细胞的蠕动功能，对胃肠道内环境具有重要调节作用。ANO1的异常表达与IBS、病理性腹泻等胃肠道内环境紊乱性疾病密切相关。除调节胃肠道内环境外，ANO1被发现在GBM中过表达，ANO1的高表达通过激活MAPK、PKB、NF-κB等信号通路促进胶质母细胞瘤的增殖、迁移、侵袭和血管生成等恶性进程。ANO1可能是连结肠道内环境与脑胶质瘤间潜在的桥梁。